Jumat, 18 Mei 2012

Refarat Benzodiazepine


BENZODIAZEPINE
Benzodiazepine merupakan suatu jenis obat yang memiliki lima efek farmakologis utama yakni: anxiolitik, sedasi, antikonvulsan, merelaksasi otot rangka melalui mediasi sumsum tulang belakang (spinal cord), dan dapat menyebabkan amnesia anterogade (menerima atau mengkode informasi baru). Potensi amenstik benzodiazepione lebih besar bila dibandingkan dengan efek sedatifnya sehingga pasien lebih sering mengalami durasi efek amnestik yang lebih lama jika dibandingkan dengan efek sedasi. Informasi yang telah tersimpan (amnesia retrogade) tidak terpengaruh oleh benzodiazepine. Benzodiazepine tidak dapat memberikan cukup efek relaksasi otot rangka dalam suatu prosedur pembedahan, selain itu obat ini juga tidak mempengaruhi dosis obat-obatan pemblokade neuromuskuler. Karena semua khasiat tersebut, terutama dalam mengatasi kecemasan dan insomnia, maka benzodiazepine telah digunakan secara meluasdi seluruh dunia. Sebagai contoh, diperkirakan sekitar 4% populasi telah menggunakan “obat tidur” selama satu tahun, dan 0,4% dari populasi menggunakan obat-obatan hipnotik selama lebih dari satu tahun. Meskipun benzodiazepine efektif dalam mengatasi insomnia akut, penggunaannya dalam mengatasi insomnia kronik justru tidak terlalu efektif. Jika dibandingkan dengan barbiturat, benzodiazepine memiliki kecenderungan menghasilkan toleransi, lebih sulit disalahgunakan, memiliki batasan keamanan yang lebih besar, dan tidak terlalu banyak menghasilkan interaksi obat-obatan yang efeknya serius. Tidak seperti barbiturat, benzodiazepine tidak menginduksi produksi enzim hati mikrosomal. Benzodiazepine memiliki efek adiksi yang lebih sedikit jika dibandingkan dengan opioid, kokain, amfetamin, atau barbiturat.
Benzodiazepine telah menggantikan barbiturat sebagai medikasi preoperatif dan penginduksi sedasi selama proses pemantauan perawatan anestesia. Dalam hal ini, midazolam telah menggantikan diazepam sebagai golongan benzodiazepine yang paling sering diberikan dalam periode perioperatif sebagai medikasi preoperatif dan sedasi interavena (IV). Selain itu, karena waktu paruh diazepam dan lorazepam terlalu panjang, sehingga hanya midazolam yang dapat diberikan pada prosedur operasi yang membutuhkan waktu lama dan harus segera dipulihkan dari keadaan anestesia. Namun karena waktu paruhnya yang sangat panjang, maka lorazepam merupakan pilihan yang cukup menarik dalam memfasilitasi sedasi pasien yang dirawat di unit perawatan kritis. Tidak seperti obat-obatan intravena lain yang diberikan guna menghasilkan efek sistem saraf pusat (SSP), benzodiazepine, sebagai suatu kelas/golongan obat, memiliki efek farmakologis antagonis yang spesifik terhadap flumazenil.
HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR DAN AKTIVITAS
Secara struktur, obat-obatan golongan benzodiazepine memiliki bentuk dan metabolit yang serupa. Istilah benzodiazepine berasal dari struktur kima yang tersusun atas sebuah cincin benzene yang bersatu degan tujuh buah cincin diazepine. Karena semua benzodiazepine mengandung sebuah subtituen 5-aryl dan sebuah cincin 1,4-diazepine, maka istilah yang tepat untuk menjelaskan strukturnya adalah 5-aryl-1,4-benzodiazepine.
MEKANISME AKSI
Benzodiazepine dapat menimbulkan efek farmakologis dengan cara memfasilitasi aksi gamma-aminobutyric acid (GABA), suatu neurotransmiter inhibitor utama di SSP. Benzodiazepine tidak mengaktivasi reseptor GABAA namun memperkuat afinitas reseptor untuk GABA. Akibat adanya peningkatan afinitas reseptor GABA untuk neurotransmiter inhibisi yang terinduksi oleh benzodiazepine, maka terjadi peningkatan jumlah gerbang saluran klorida yang terbuka sehingga meningkatkan konduktansi klorida, menghasilkan hiperpolarisasi membran sel postsynaptic, dan mengubah neuron postsynaptic sehingga menjadi lebih resisten terhadap eksitasi. Resistensi terhadap eksitasi dianggap sebagai mekanisme yang berperan pada benzodiazepine dalam menimbulkan efek anxiolitik, sedasi, amnesia anterograde, potensiasi alkohol, antikonvulsan dan relaksan otot rangka.
Kemungkinan besar efek sedatif benzodiazepine merefleksikan aktivasi reseptor GABAA subunit α-1, sedangkan aktivitas anxiolitik terjadi karena aktivasi reseptor α-2. Reseptor GABAA yang mengandung α-1 merupakan subtipe reseptor yang paling banyak ditemukan pada otak (terutama di korteks serebral, korteks serebelar, thalamus), jumlahnya mencapai sekitar 60% dari semua jenis reseptor GABAA yang ada di otak. Jumlah reseptor GABAA subunit α-2 tidak sebanyak subunit α-1, dan reseptor ini lebih sering ditemukan pada hippocampus dan amygdala. Distribusi anatomis dari reseptor ini konsisten efek minimal obat tersebut di luar SSP (efek sirkulasinya sangat minimal). Di masa depan, kita mungkin bisa mendesain suatu jenis benzodiazepine yang selektif bekerja pada reseptor subunit α-2 sehingga obat tersebut hanya dapat menghasilkan efek anxiolitik tanpa menimbulkan sedasi. Signifikansi fisiologis dari substansi endogen yang bekerja pada reseptor GABAA hingga saat ini masih belum diketahui secara pasti.
Reseptor GABAA merupakan suatu makromolekul besar yang secara fisik terdiri atas banyak lokasi pengikatan molekul (terutama pada subunit α, β, gamma) seperti GABA, benzodiazepine, barbiturate, etonamide, propofol, neurosteroid, dan alkohol. Benzodiazepine, barbiturate, etonamide, propofol, neurosteroid, dan alkohol dapat saling berinteraksi dan memberikan efek sinergistik yang dapat meningkatkan kemampuan inhibisi pada SSP yang dimediasi oleh reseptor GABAA. sifat ini dapat menjelaskan sinergi farmakologis dari masing-masing substansi tadi, serta resiko terjadinya overdosis jika masing-masing obat-obatan tadi digunakan secara kombinasi, dan hal ini dapat menyebabkan depresi SSP yang mengancam jiwa. Sinergi tersebut merupakan dasar farmakologi terjadinya toleransi silang/cross-tolerance antara berbagai golongan obat yang berbeda dan hal ini konsisten dengan dengan penggunaan klinis benzodazepine sebagai obat pilihan pertama untuk mengatasi detoksikasi alkohol. Sebaliknya, benzodiazepine memiliki built in ceiling effect (efek batas dosis tertinggi) yang dapat mencegah inhibisi GABA secara berlebihan ketika telah mencapai efek maksimum. Rendahnya toksisitas dari benzodiazepine dan keamanan klinisna disebabkan oleh adanya batasan efek terhadap neurotransmisi GABAergic/GABAergik.
Perbedaan onset dan durasi aksi di antara semua jenis benzodiazepine merefleksikan perbedaan potensi (afinitas ikatan), kelarutan lemak, dan farmakokinetika (uptake, distribusi, metabolisme, dan eliminasi). Semua benzodiazepine sangat larut dalam lemak dan sangat kuat terikat pada protein plasma, terutama pada albumin. Hipoalbuminemia yang disebabkan oleh sirosis hepatis atau gagal ginjal kronik dapat meningkatkan jumlah fraksi benzodiazepine yang tidak berikatan (unbound fraction), sehingga dapat memperkuat efek klinis obat ini. Apabila dilakukan pemberian secara oral, maka benzodiazepine dapat diserap dengan baik oleh traktus gastrointestinal. Sedangkan pemberian secara injeksi intravena dapat membuat obat ini mudah memasuki SSP dan organ-organ lain yang perfusinya baik.


Sistem Transporter Nucleoside
Benzodiazepine dapat menurunkan proses degradasi adenosine dengan cara menghambat transporter nucleoside. Transporter nucleoside merupakan molekul yang berperan dalam mekanisme penghancuran adenosine melalui reuptake ke dalam sel. adenosine merupakan regulator yang penting dalam fungsi jantung (menurunkan kebutuhan oksigen jantung dengan cara menurunkan denyut jantung dan meningkatka hantaran oksigen dengan cara vasodilatasi koroner) dan efek fisiologisnya bersifat kardiproteksi selama proses iskemia miokardial.
Elektroensefalogram/Electroencephalogram
Efek benzodiazepine pada elektroensefalogram (EEG) menyerupai efek barbiturate, yakni menurunkan aktivitas α serta meningkatkan aktivitas β yang voltasenya rendah dan cepat. Pada benzodiazepine, pergeseran dari aktivitas α ke β lebih sering terjadi pada area frontal dan rolandic, sedangkan penyebaran di daerah posterior tidak terjadi, dan hal ini berbeda dengan barbiturate. Namun, secara umum efek benzodiazepine menyerupai barbiturate, karena tidak ada gambaran toleransi ketika dipantau dengan EEG. Berbeda dengan barbiturate dan propofol, midazolam tidak dapat menghasilkan isoelektrik EEG.
EFEK SAMPING
Kelelahan dan pusing merupakan efek samping yang sering ditemukan pada pasien yang mendapat benzodiazepine dalam waktu lama. Sedasi yang dapat mengganggu aktivitas biasanya dapat menghilang dalam waktu dua minggu. Pasien harus diinstruksikan agar menggunakan benzodiazepine sebelum makan dan tidak boleh digunakan bersama antasida karena makanan dan antasida dapat menurunkan absorpsi benzodiazepine dari traktus gastrointenstinal. Pemberian benzodiazepine secara kronik tidak mempengaruhi tekanan darah sistemik, denyut jantung, atau ritme jantung. Meskipun efek ventilasi bisa tidak ditemukan, namun sebaiknya penggunaan obat ini tidak dilakukan pada pasien yang mengalami penyakit paru-paru kronik dengan manifestasi gejala berupa hipoventilasi dan/atau penurunan oksigenasi arterial. Penurunan koordinasi motorik dan gangguan fungsi kognitif dapat terjadi, terutama ketika benzodiazepine digunakan bersama penggunaan obat depresan SSP lainnya. Pemberian benzodiazepine secara akut dapat menyebabkan amnesia anterograde, terutama bila digunakan bersama alkohol. Sebagai contoh, telah ada laporan yang menunjukkan terjadinya amnesia berat pada para pelancong yang mengonsumsi triazolam bersama alkohol agar bisa tidur ketika sedang melakukan perjalanan di atas pesawat yang melewati beberapa zona waktu yang berbeda.

Interaksi Obat

Benzodiazepine dapat memperkuat efek sinergistik sedatif ketika digunakan bersama depresan SSP lainnya seperti alkohol, anestetik inhalan atau injeksi, opioid, dan agonis α-2. Dosis anestetik inhalan dan injeksi dapat diturunkan apabila kita menggunakan benzodiazepine. Meskipun benzodiazepine, terutama midazolam, dapat mem-potensiasi efek depresan ventilasi opioid, aksi analgesik opioid justru dapat diturunkan oleh benzodiazepine. Sehingga efek antagonisme benzodiazepine terhadap fulamzenil dapat meningkatkan efek analgesik opioid.

Aksis Hipothalamus-Hipofisis-Adrenal

Benzodiazepine dapat menginduksi supresi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal yang ditandai oleh penurunan kortisol dalam darah pasien yang mengonsumsinya. Pada hewan, alprazolam dapat menyebabkan inhibisi hormon adrenokortikotropik dan sekresi kortisol. Efek supresi ini lebih besar jika dibandingkan dengan jenis benzodiazepine lainnya, sehingga alprazolam memiliki khasiat yang unik dalam mengatasi depresi mayor.


Ketergantungan

Meskipun diberikan dalam dosis terapeutik, benzodiazepine dapat menyebabkan ketergantungan yang ditandai oleh timbulnya gejala fisik atau fisiologis begitu dosis diturunkan atau dihentikan. Gejala ketergantungan dapat terjadi setelah penggunaan benzodiazepine potensi rendah dalam jangka waktu >6 bulan. Gejala-gejala penarikan/putus obat/withdrawal (iritabilitas, insomnia, gemetar) dapat terjadi begitu obat dihentikan. Gejala penarikan dapat timbul sekitar 1-2 hari pada penggunaan benzodiazepine kerja cepat, sedangkan pada benzodiazepine kerja lambat, gejala itu timbul dalam 2 – 5 hari.

Usia

Penuaan dan penyakit hati lebih mempengaruhi glucoronidation jika dibandingkan dengan jaras metabolik oksidatif. Sedangkan lorazepam, oxazepam, dan temazepam hanya dimetabolisme dengan cara glukoronidasi dan tidak memiliki metabolt aktif. Karena alasan ini, benzodiazepine jenis itu (lorazepam dll) lebih sering digunakan pada orang tua jika dibandingkan dengan benzodiazepine jenis lain seperti diazepam, yang apabila dimetabolisme oleh enzim mikrosomal hati, bisa menghasilkan metabolit aktif. Orang tua juga lebih sensitif terhadap benzodiazepine, hal ini merefleksikan bahwa peningkatan respon obat terhadap usia dipengaruhi oleh farmakodinamika dan farmakokinetika. Reaksi oksidasi benzodiazepine dapat dipengaruhi oleh pemberian obat lain selama periode perioperatif.


Penggunaan benzodiazepine dalam waktu yang lama dapat mengakselerasi proses penurunan fungsi kognitif pada orang tua. Gejala penarikan/putus obat benzodiazepine yang dapat timbul pada orang tua antara lain adalah kebingunan. Kebingungan pasca-operasi lebih sering ditemukan pada orang tua yang menggunakan benzodiazepine secara kronik (penggunaan harian selama > 1 tahun) jika dibandingkan dengan pasien yang menggunakan benzodiazepine jangka pendek atau tidak pernah menggunakannya sama sekali.

Agregasi Platelet

Benzodiazepine dapat menghambat faktor-faktor yang menginduksi agregasi platelet. Hambatan agregasi platelet yang terinduksi oleh midazolam, merefleksikan adanya perubahan konformasi pada membran platelet ketika berinteraksi dengan benzodiazepine.
MIDAZOLAM
Midazolam merupakan suatu benzodiazepine yang larut dalam air. Obat ini memiliki cincin midazole pada strukturnya, dan hal tersebut berkontribusi dalam menghasilkan stabilitas obat dalam cairan akua serta menyebabkn metabolisme yang cepat. Benzodiazepine ini telah menggantikan penggunaan diazepam sebagai medikasi pre-operatif dan sedasi. Jika dibandingkan dengan diazepam, midazolam memiliki potensi sekitar dua hingga tiga kali lebih besar. Midazolam memiliki afinitas ikatan dengan reseptor benzodiazepine sekitar dua kali lebih besar dari diazepam. Jika dibandingkan dengan benzodiazepine lainnya, midazolam memiliki efek amnesiak yang jauh lebih besar dari efek sedasinya . sehingga pasien bisa saja siuman ketika diberikan midazolam, namun tetap amnestik terhadap kejadian dan percakapan selama beberapa jam.


Sediaan Komersial

Nilai pK midazolam adalah sekitar 6.15, dengan nilai sebesar itu, midazolam memiliki sediaan dalam bentuk garam yang dapat larut dalam air. Larutan parenteral midazolam yang digunakan secara klinis harus berada dalam larutan buffer dengan pH bersifat asam, sekitar 3,5. Hal ini sangat penting karena midazolam memiliki ciri khas berupa fenomena pembukaan cincin yang sangat bergantung pada kadar pH. Pada pH <4, cincin midazolam tetap terbuka sehingga dapat tetap larut dalam air. Jika pH larutan >4, terutama ketika telah memasuki pH fisiologis tubuh, maka otomatis cincin midazolam dapat tertutup dan menjadi bersifat sangat larut pada lemak.
Karena adanya sifat larut dalam air, sehingga kita harus memperhatikan jenis pelarut yang dapat digunakan untuk membuat sediaan midazolam. Sebaiknya kita tidak membuat sediaan yang dapat mengiritasi vena atau mengganggu absorpsi obat. Midazolam sangat cocok bila dicampurkan dengan larutan Ringer dan dapat dikombinasikan dengan obat-obatan lain yang bersifat asam, seperti opioid dan antikolinergik.

Farmakokinetika

Midazolam dapat diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal dengan sangat cepat serta mudah melewati sawar darah otak. Meskipun mudah memasuki otak, midazolam dianggap memiliki efek equilibration yang lambat (sekitar 0.9 sampai 5.6 menit) jika dibandingkan dengan obat-obatan lain seperti propofol dan thiopental. Dengan pertimbangan ini, maka dosis intravena midazolam yang akan diberikan, harus disesuaikan terlebih dahulu agar dapat mencapai efek klinis puncak, sebelum dilakukan pemberian dosis berikutnya. Hanya sekitar 50% konsentrasi midazolam yang dapat mencapai sirkulasi sistemik ketika diberikan secara oral, hal ini menunjukkan adanya efek first-pass hepatic. Seperti kebanyakan benzodiazepine, midazolam memiliki ikatan yang sangat kuat terhadap protein plasma; ikatan ini tidak bergantung pada konsentrasi midazolam dalam plasma. Durasi aksi yang singat dari midazlam meskipun diberikan dalam dosis tunggal dapat terjadi karena obat ini memiliki kelarutan yang sangat tinggi dalam lemak, sehingga sangat mudah diredistribusi dari otak ke jaringan yang inaktif sekaligus dihantarkan lagi ke hati untuk segera dibuang. Karena memiliki waktu paruh yang lebih pendek dari diazepam dan lorazepam, maka midazolam menjadi obat pilihan pertama dalam infus kontinyu (berkelanjutan).
Waktu eliminasi midazolam adalah sekitar 1 hingga 4 jam, lebih pendek dari diazepam. Waktu paruh eliminasi ini dapat memanjang hingga dua kali lipat pada orang tua, hal ini terjadi karena adanya penurunan aliran darah hati dan aktivitas enzim. Volume distribusi (Vd) midazolam dan diazepam memiliki nilai yang sama, hal ini mungkin disebabkan oleh tingkat kelarutan dalam lemak dan kekuatan ikatan protein kedua obat tersebut hampir sama besarnya. Orang tua dan pasien obesitas memiliki Vd yang lebih besar karena adanya peningkatan distribusi obat ke jaringan lemak perifer. Proses pembersihan midazolam lebih cepat dari diazepam, hal ini sesuai dengan waktu paruhnya. Karena itu, midazolam memiliki efek SSP yang jauh lebih singkat jika dibandingkan dengan diazepam. Oleh karena itu, tes fungsi mental pasien dapat segera normal hanya dalam jangka waktu sekitar 4 jam setelah pemberian midazolam.
Prosedur cardiopulmonary bypass dapat menurunkan konsentrasi plasma midazolam. Perubahan ini berhubungan dengan adanya redistribusi cairan ke dalam jaringan tubuh. Sehingga ketika telah memasuki jaringan tubuh yang mengandung banyak protein, maka midazolam jadi lebih sulit melepaskan diri. Oleh karena itu, waktu paruh midazolam menjadi jauh lebih panjang ketika dilakukan prosedur cardioplumonary bypass.


Metabolisme
Midazolam dimetabolisme secara cepat oleh enzim cytochrome P-450 (CYP3A4) hati dan usus halus menjadi metabolit aktif dan inaktif. Metabolit utama dari midazolam adalah 1-hydroxymidazolam. Konsentrasi metabolit ini mencapai sekitar separuh dari semua metabolit yang dihasilkan dari metabolisme midazolam. Metabolit aktif tersebut dikonjugasikan secara cepat menjadi 1-hydroxymidazolam glucoronide dan kemudian dibuang melalui ginjal. Metabolit glucoronide ini memiliki aktivitas farmakologis yang substansial apabila konsentrasinya tinggi, seperti yang ditemukan pada pasien-pasien gagal ginjal yang mendapat terapi midazolam intravena dalam waktu yang lama. Pada pasien-pasien seperti itu, metabolit glucoronide memiliki efek sedatif yang sinergistik dengan senyawa utama midazolam. Metabolit midazolam lainnya yang aktif secara farmakologis seperti 4-hydroxymidazolam, tidak terlalu banyak ditemukan pada pemberian midazolam secara intravena.
Metabolisme midazolam dapat mengalami perlambatan bila diberikan bersama obat-obatan yang dapat menghambat enzim cytochrome P-450 (cimetidine, erythromycin, calcium channel blocker, obat-obatan anti-jamur) sehingga kita tidak bisa memperkirakan efek depresi SSP dari midazolam. Enzim cytochrome P-450 3A juga mempengaruhi metabolisme fentanyl. Dengan pertimbangan ini, proses pembersihan midazolam oleh hati dapat dihambat oleh fentanyl yang diberikan selama proses anestesia umum.
Secara umum, laju bersihan hati dari midazolam adalah sekitar lima kali lebih besar jika dibandingkan dengan lorazepam dan sepuluh kali lebih besar jika dibandingkan dengan diazepam.


Bersihan Ginjal
Waktu paruh eliminasi, Vd, dan bersihan midazolam tidak dipengaruhi oleh gagal ginjal. Hal ini konsisten dengan metabolisme midazolam yang terjadi di hati.

Efek pada Sistem Organ

Sistem saraf pusat
Seperti benzodiazepine lainnya, midazolam dapat menurunkan kebutuhan oksigen metabolisme serebral (CMRO2) dan aliran darah serebral yang analog terhadap barbiturat dan propofol. Namun berbeda dengan semua obat-obatan tersebut, midazolam tidak dapat menghasilkan isoelektik pada EEG, sehingga memperkuat ceiling effect obat ini yang dapat menurunkan CMRO2 apabila dosis midazolam ditingkatkan. Modazolam dapat menyebabkan perubahan dalam aliran darah serebral regional terutama pada area – area yang berkaitan dengan fungsi kesadaran, perhatian, dan memori. Respon vasomotor serebral terhadap karbon dioksida bisa tetap dipertahankan selama pasien berada di bawah pengaruh anestesia midazolam. Midazolam juga tidak meningkatkan tekanan intrakranial apabila diberikan dalam dosis 0.15 hingga 0.27 mg/kg IV. Dengan demikian, midazolam bisa menjadi pilihan alternatif sebagai induksi anestesia pada pasien yang mengalami patologi intrakranial. Namun ada bukti yang menunjukkan bahwa pasien yang mengalami trauma kepala berat dengan ICP <18 mmHg justru mengalami peningkatan ICP (tekanan intrakranial) ketika diberikan midazolam (0.15 mg/kg IV) secara cepat. Serupa dengan thiopental, induksi anestesia dengan menggunakan midazolam tidak dapat mencegah peningkatan ICP yang berhubungan dengan laringoskopi direk selama intubasi trakeal. Meskipun midazolam dapat meningkatkan keluaran hasil klinis neurologis setelah adanya iskemia yang inkomplit, hingga saat ini belum ada bukti yang menunjukkan bahwa benzodiazepine memiliki efek neuroprotektif.


Midazolam merupakan antikonvulsan yang poten dalam mengatasi status epileptikus. Pemanjangan sedasi pada bayi yang dirawat di unit perawatan kritis (4 hingga 11 hari) dengan menggunakan midazolam dan fentanyl, memiliki keterkaitan dengan ensefalopati ketika terjadi putus obat benzodiazepine. Eksitasi paradoksal dapat terjadi pada sekitar <1% pasien yang mendapat terapi kombinasi midazolam dan antagonis benzodiazepine, flumazenil.


Ventilasi
Midazolam dapat menurunkan ventilasi ketika diberikan pada dosis 0.15 mg/kg IV, dan efek penurunan seperti itu juga dapat ditemukan pada pemberian diazepam dengan dosis 0,3 mg/kg IV. Pasien yang mengalami penyakit paru obstruktif kronis dapat mengalami depresi pernapasan yang lebih hebat apabila mendapat midazolam. Apnea transien dapat terjadi setelah pemberian injeksi midazlam dosis tinggi ( > 0,15 mg/kg IV), terutama ketika diberikan bersama medikasi pra-operasi seperti opioid. Pada orang sehat, midazolam tidak memberikan efek depresi ventilasi, namun ketika diberikan kombinasi midazolam 0,05 mg/kg IV dan fentanyl 2 μg/kg IV, kita dapat menemukan hipoksemia dan/atau hipoventilasi. Midazolam, 0,05 atau 0,075 mg/kg IV, dapat menekan ventilasi istirahat pada orang sehat, sedangkan pada anestesia spinal (anestesia setinggi T6) justru dapat menstimulasi ventilasi istirahat, dan penggunaan obat-obatan kombinasi dapat memberikan efek sinergistik dalam menekan ventilasi istirahat. Benzodiazepine juga dapat menekan refleks menelan dan menurunkan aktivitas jalan napas bagian atas.


Sistem Kardiovaskuler
Jika dibandingkan dengan diazepam, 0,5 mg/kg IV, maka midazolam, 0,2 mg/kg IV, untuk induksi anestesia dapat menurunkan tekanan darah sistemik dan meningkatkan denyut jantung yang nilainya jauh lebih besar. Sebaliknya, perubahan hemodinamik yang dipengaruhi oleh midazolam ini menyerupai efek hemodinamik yang dihasilkan oleh thiopental, 3 hingga 4 mg/kg IV. Curah jantung tidak terpengaruh oleh midazolam, hal ini menunjukkan bahwa perubahan tekanan darah terjadi karena penurunan resistensi pembuluh darah sistemik. Dengan pertimbangan ini, maka benzodiazepine dapat bermanfaat dalam memperbaiki curah jantung pada pasien yang mengalami gagal jantung kongestif. Pada keadaan hipovolemia, pemberian midazolam dapat memperparah penurunan tekanan darah, seperti yang dilakukan oleh obat-obatan induksi anestesia lainnya. Midazolam tidak dapat mencegah respon tekanan darah dan denyut jantung yang diinduksi oleh intubasi trakeal, faktanya, stimulus mekanik seperti itu dapat diimbangi oleh efek penurunan tekanan darah yang berasal dari pemberian midazolam intravena dalam dosis besar. Efek midazolam dalam tekanan darah sistemik berhubungan secara langsung dengan konsentrasi plasma benzodiazepine. Namun, nampaknya konsentrasi plasma plateau (ceiling effect) juga mempengaruhi tekanan darah sistemik.

Penggunaan Klinis

Midazolam merupakan benzodiazepine yang paling sering digunakan untuk medikasi preoperatif pada pasien pediatrik, sedasi intravena, dan induksi anestesia. Jika dikombinasikan dengan obat-obatan lain, midazolam dapat digunakan untuk mempertahankan keadaan anestesia. Seperti diazepam, midazolam merupakan antikonvulsan yang poten untuk mengatasi kejang grand mal, yang ditimbulkan oleh toksisitas sistemik dari anestetik lokal.


Medikasi Preoperatif
Midazolam merupakan medikasi preoperatif yang paling sering digunakan pada pasien anak. Midazolam sirup (2 mg/ml) sangat efektif dalam menimbulkan sedasi dan anxiolisis pada dosis 0.25 mg/kg, dengan efek ventilasi dan saturasi oksigen yang minimal. Bahkan efek tersebut tetap minimal meskipun diberikan pada dosis 1 mg/kg. Midazolam, yang diberikan dalam dosis 0.5 mg/kg secara oral selama 30 menit sebelum induksi anestesia, dapat memberikan efek sedasi dan anxiolisis pada pasien anak tanpa menimbulkan kesulitan ketika pasien akan dibangunkan di akhir prosedur. Meskipun direkomendasikan agar midazolam oral diberikan sekurang-kurangnya 20 menit sebelum pembedahan, terdapat bukti yang menunjukkan bahwa amnesia anterograde yang signifikan lebih sering ditemukan pada pasien yang mendapat midazolam 0,5 mg/kg dalam 10 menit sebelum prosedur pembedahan dimulai.


Sedasi Intravena
Midazolam pada dosis 1,0 hingga 2,5 mg IV (onset dalam 30 hingga 60 detik, waktu untuk mencapai efek puncak 3 hingga 5 menit, durasi sedasi 15 hingga 80 menit) sudah cukup efektif untuk menimbulkan sedasi pada anestesia regional. Jika dibandingkan dengan diazepam, midazolam memiliki onset kerja yang lebih cepat, efek amnesia yang lebih besar, efek sedasi yang lebih kecil, serta masa pemulihannya lebih cepat. Nyeri injeksi dan thrombosis vena yang diakibatkan oleh midazolam jauh lebih jarang ditemukan jika dibandingkan dengan injeksi diazepam.
Efek samping utama midazolam adalah depresi ventilasi yang disebabkan oleh penurunan rangsangan hipoksik. Efek depresi ventilasi midazolam jauh lebih besar bila dibandingkan dengan diazepam dan lorazepam. Depresi ventilasi yang diinduksi oleh midazolam dapat diperparah (efek sinergistik) oleh adanya opioid dan obat-obatan depresan SSP lainnya. Penderita penyakit paru obstruktif kronik dapat mengalami depresi ventilasi yang parah apabila diberikan benzodiazepine.


Induksi Anestesia
Anestesia dapat diinduksi dengan menggunakan midazolam 0,1 hingga 0,2 mg/kg, selama 30 hingga 60 detik. Meskipun begitu, thiopental bisanya dapat memberikan induksi anestesia sekitar 50% hingga 100% lebih cepat jika dibandingkan dengan midazolam.
Onset ketidaksadaran (interaksi sinergistik) dapat semakin dipermudah terutama jika dilakukan pemberian opioid dosis kecil (fentanyl, 50 hingga 100 μg IV atau ekuivalennya) sekitar 1 hingga 3 menit sebelum pemberian midazolam. Dosis midazolam yang dibutuhkan untuk induksi anestesia IV akan jauh lebih sedikit apabila medikasi preoperatif dilakukan bersama kombinasi obat-obatan depresan SSP lain. Orang tua membutuhkan lebih sedikit dosis midazolam intravena jika dibandingkan dengan orang muda.
Pada pasien sehat yang mendapat benzodiazepine dosis rendah, depresi kardiovaskuler yang berkaitan dengan pengaruh obat jarang sekali terjadi. Ketika terjadi respon kardiovaskuler yang signifikan, maka kemungkinan besar hal tersebut disebabkan oleh vasodilatasi perifer. Sama seperti depresi ventilasi, perubahan kardiovaskuler yang diakibatkan oleh benzodiazepine dapat diperparah oleh adanya penggunaan depresan SSP lainnya seperti propofol dan thiopental.
Mempertahankan Kondisi Anestesia
Midazolam dapat diberikan sebagai suplemen terhadap opioid, propofol, dan/atau anestetik inhalasi selama kondisi anestesia. Kebutuhan akan anestetik inhalasi dari anestetik volatil dapat diturunkan dengan menggunakan midazolam. Proses siuman yang terjadi setelah anestesia umum dengan menggunakan induksi midazolam jauh lebih cepat sekitar 1 hingga 2,5 kali lebih cepat bila dibandingkan dengan thiopental.


Proses siuman yang bertahap pada pasien yang mendapat midazolam jarang sekali disertai gejala-gejala seperti mual, muntah, atau eksitasi tiba-tiba. Satu jam setelah pembedahan, pasien akan benar-benar memasuki kesadaran penuh.


Sedasi Postoperatif
Pemberian midazolam intravena dalam jangka panjang (loading dose 0,5 hingga 4 mg IV dan dosis maintenance 1 hingga 7 mg/jam IV) guna menimbulkan sedasi pada pasien yang diintubasi dapat mempengaruhi saturasi jaringan periferal dan proses pembersihan metabolit obat tidak lagi terpengaruh oleh redistribusi ke dalam jaringan periferal dan lebih dipengaruhi oleh metabolisme hati. Pasien yang memiliki konsentrasi midazolam yang tinggi dalam darahnya membutuhkan waktu yang lebih lama untuk siuman. Penggunaan midazolam dapat mengurangi dosis opioid yang digunakan sehingga pasien bisa lebih cepat siuman.


Gerakan Paradoksal Pita Suara
Gerakan paradoksal pita suara terjadi karena adanya obstruksi non-organik pada jalan napas bagian atas dan stridor yang timbul di periode pasca-operasi. Midazolam 0.5 hingga 1 mg intravena bisa menjadi terapi yang efektif guna mengatasi gerakan paradoksal pada pita suara.
DIAZEPAM
Diazepam merupakan benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak, dan memiliki masa kerja yang lebih panjang dari midazolam.

Sediaan Komersial

Diazepam tidak dapat larut dalam air, hanya pelarut organik (propylene glycol, natrium benzoate) yang dapat melarutkannya. Larutannya mudah melekat, dengan kadar pH 6.6 hingga 6.9. Pengenceran dengan menggunakan air atau larutan salin dapat menimbulkan gambaran berawan pada larutan namun tidak mempengaruhi potensi obat. Injeksi melalui rute intramuskuler atau intravena dapat menimbulkan rasa nyeri. Ada sediaan diazepam yang berada dalam formulasi kacang kedelai yang dapat digunakan dalam rute intravena. Formulasi seperti itu dapat menurunkan rasa nyeri yang timbul saat injeksi.


Farmakokinetika



Diazepam sangat mudah diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal pada pemberian secara oral, dan pada orang dewasa, konsentrasi puncak dapat tercapai dalam 1 jam, sedangkan pada anak-anak, konsentrasi puncak dapat tercapai dalam 15 hingga 30 menit. Uptake diazepam ke otak terjadi dengan sangat cepat, yang kemudian diikuti oleh redistribusi ke lokasi-lokasi yang inaktif, terutama pada lemak, karena benzodiazepine sangat larut dalam lemak. Vd diazepam sangat luas, merefleksikan tingginya uptake diazepam ke jaringan. Wanita yang memiliki banyak kandungan lemak, memiliki Vd diazepam yang jauh lebih besar dari pria. Diazepam dapat melewati sawar plasenta, sehingga janin bisa saja memiliki konsentrasi diazepam yang lebih atau sama tingginya dengan konsentrasi yang dimiliki oleh ibunya. Durasi aksi benzodiazepine tidak berhubungan dengan kerja reseptor namun ditentukan oleh laju metabolisme dan eliminasi.


Ikatan Protein
Ikatan protein benzodiazepine sebanding dengan kelarutannya dalam lemak. Oleh karena itu, diazepam sangat mudah berikatan dengan protein. Sirosis hati atau gagal ginjal dapat menyebabkan penurunan ikatan diazepam pada protein sehingga bisa meningkatkan insidensi efek samping obat. Tingginya ikatan dengan protein dapat membatasi khasiat hemodialisis dalam mengatasi overdosis diazepam.


Metabolisme
Diazepam dimetabolisme oleh enzim mikrosomal hati dengan menggunakan jalur oksidatif N-demethylation. Dua metabolit utama diazepam adalah desmethyldiazepam dan oxazepam, dan metabolit yang konsentrasinya lebih sedikit adalah temazepam. Desmethyldiazepam lebih lambat dimetabolisme jika dibandingkan dengan oxazepam serta hanya sedikit lebih poten dari diazepam. Oleh karena itu, kemungkinan besar efek samping berupa rasa pusing yang timbul dalam 6 hingga 8 jam setelah pemberian diazepam, dapat bertahan lama karena adanya efek dari metabolit-metabolit tersebut. Resirkulasi enterhepatik dapat memberikan kontribusi dalam rekurensi sedasi. Konsentrasi plasma diazepam pada saat resirkulasi enterohepatik tidak terlalu signifikan secara klinis dan kemungkinan besar terjadi karena efek bersihan dari konjugasi asam glucoronic. Desmethyldiazepam dieksresi melalui urin dalam bentuk metabolit teroksidasi dan terkonjugasi. Diazepam tidak bisa dieksresi secara langsung melalui urin. Benzodiazepine tidak menginduksi enzim hati.


Cimetidine
Cimetidine dapat menghambat enzim mikrosomal hati P-450 sehingga hal tersebut dapat memperpanjang paruh waktu eliminasi diazepam dan desmethyldiazepam. Efek sedasi bisa mengalami pemanjangan jika diazepam diberikan secara bersamaan dengan cimetidine.


Waktu Paruh Eliminasi
Pada orang sehat, waktu paruh eliminasi diazepam adalah sekitar 21 hingga 37 jam. Sirosis hati dapat memperpanjang waktu paruh tersebut hingga mencapai lima kali lipat. Waktu paruh eliminasi diazepam dapat meningkat secara progresif seiring dengan bertambahnya usia, dan hal ini konsisten dengan peningkatan sensitivitas pasien terhadap efek sedatif obat. Pemanjangan waktu paru eliminasi pada pasien sirosis hati terjadi karena adanya penurunan ikatan obat terhadap protein, sehingga dapat meningkatkan Vd diazepam. Jika dibandingkan dengan lorazepam, diazepam memiliki waktu paru eliminasi yang lebih panjang namun dengan durasi kerja uang lebih singkat karena obat ini terurai lebih cepat dari reseptor GABAA jika dibandingkan dengan lorazepam, sehingga diazepam lebih mudah diredistribusi ke jaringan yang inaktif.
Desmethyldiazepam yang merupakan metabolit utama diazepam, memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 48 hingga 96 jam. Sehingga penggunaan diazepam secara kronik dapat menyebabkan akumulasi metabolit tersebut yang dapat berakibat pada pemanjangan gejala somnolen. Oleh karena itu ketika diazepam dihentikan penggunaannya, maka dibutuhkan waktu lebih dari seminggu agar semua senyawa metabolit benar-benar bersih dari plasma darah.


Efek pada Sistem Organ

Diazepam, seperti benzodiazepine lainnya, dapat memberikan efek minimal pada ventilasi dan sirkulasi sistemik. Fungsi ginjal dan hati juga tidak terpengaruh oleh obat ini. Diazepam tidak meningkat insidensi mual dan muntah. Obat ini juga tidak mempengaruhi respon hormon stres (katekolamin, vasopresin, kortisol).


Ventilasi
Diazepam memberikan efek depresi minimal pada ventilasi, di mana peningkatan PaCO2 hanya dapat terdeteksi ketika dosisnya mencapai 0.2 mg/kg IV. Sedikit peningkatan PaCO2 terjadi karena adanya penurunan volume tidal. Meskipun begitu, diazepam dalam dosis kecil (<10 mg IV) jarang menyebabkan apnea. Kombinasi diazepam dan depresan SSP lainnya (opioid, alkohol) atau pemberian obat ini pada pasien yang menderita penyakit paru obstruktif dapat menimbulkan depresi pernapasan.


Sistem Kardiovaskuler
Diazepam yang diberikan dalam dosis 0.5 hingga 1 mg/kg IV dalam induksi anestesia dapat menurunkan tekanan darah sistemik, curah jantung, dan resistensi pembuluh darah sistemik yang polanya menyerupai aktivitas tidur. Kita dapat menemukan penurunan denyut jantung yang dimediasi oleh respon baroreseptor. Pada pasien yang mengalami peningkatan tekanan end-diastolic ventrikel kiri, maka pemberian diazepam dapat menurunkannya dalam porsi kecil. Diazepam tidak memiliki aksi langsung terhadap sistem saraf simpatetik dan tidak menimbulkan hipotensi ortostatik.
Insidensi dan besarnya penurunan tekanan darah masih jauh lebih kecil bila dibandingkan dengan efek yang ditimbulkan oleh barbiturate. Meskipun begitu, pasien bisa saja mengalami hipotensi yang tidak dapat diprediksi. Penambahan nitro oksida setelah induksi anestesia dengan menggunakan diazepam tidak berhubungan dengan efek samping yang timbul pada jantung. Oleh karena itu, nitro oksida dapat diberikan bersama dengan diazepam untuk memastikan agar pasien tidak siuman ketika prosedur operasi sedang berlangsung. Hal sebaliknya terjadi pada penggunaan nitro oksida yang dikombinasikan dengan opioid, kombinasi ini dapat menyebabkan depresi miokardial dan penurunan tekanan darah sistemik. Pemberian diazepam 0,125 mg hingga 0,5 mg/kg IV yang diikuti dengan injeksi fentanyl, 50 μg/kg IV, dapat menimbulkan penurunan resistensi pembuluh darah dan tekanan darah sistemik, di mana hal tersebut tidak terjadi pada penggunaan opioid secara tunggal.


Otot Rangka
Diazepam memiliki efek relaksan otot rangka pada neuron spinal internuncial dan tidak mempengaruhi neuromuscular junction. Namun efek relaksan otot rangka benzodiazepine dapat mengalami toleransi.


Overdosis

Intoksikasi SSP dapat terjadi apabila konsentrasi diazepam dalam plasma mencapai >1000 ng/ml. Meskipun terjadi overdosis diazepam masif, namun sekuele serius tidak akan terjadi apabila fungsi jantung dan paru-paru masih terjamin serta tidak ada keterlibatan penggunaan obat-obatan lain seperti alkohol.


Penggunaan Klinis

Diazepam hingga saat ini masih menjadi obat oral yang sering digunakan sebagai medikasi preoperatif pada orang dewasa dan merupakan golongan benzodiazepine yang dipilih untuk mengatasi delirium tremens dan kejang yang terinduksi oleh anestetik lokal. Relaksasi otot rangka yang ditimbulkan oleh otot rangka sering digunakan dalam mengatasi penyakit lumbar disc dan bisa dipakai untuk pasien yang mengalami tetani. Midazolam saat ini telah menggantikan peran diazepam dalam sedasi IV dan medikasi preoperatif pada anak.


Aktivitas Antikonvulsan
Pemberian diazepam, 0,25 mg/kg IV, pada hewan dapat melindungi hewan tersebut dari serangan kejang yang diakibatkan oleh anestetik lokal. Diazepam, 0,1 mg/kg IV, cukup efektif dalam mengatasi aktivitas kejang yang ditimbulkan oleh lidocaine, delirium, tremens, dan status epileptikus.
Khasiat diazepam sebagai antikonvulsan menggambarkan kemampuannya dalam memfasilitasi aksi inhibisi dari neurotransmiter GABA. Berbeda dengan barbiturate, yang dapat menghambat aktivitas kejang secara nonselektif pada SSP, diazepam memiliki aksi yang selektif pada sistem limbik, terutama hippocampus. Jika diazepam diberikan guna mengatasi kejang, maka sebaiknya diberikan juga obat antiepilepsi yang memiliki masa kerja yang lebih lama, seperti fosphenytoin.


LORAZEPAM


Lorazepam memiliki stuktur yang menyerupai oxazepam, yang membedakannya hanya keberadaan sebuah atom klorida tambahan pada posisi ortho di molekul 5-phenyl moiety. Lorazepam memiliki efek sedatif dan amnesik yang jauh lebih besar dari midazolam dan diazepam, sedangkan efek ventilasi, sistem kardiovaskuler, dan pengaruhnya pada otot rangka, menyerupai benzodiazepine lainnya.


Farmakokinetika

Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glucoronic pada hati guna membentuk metabolit inaktif yang dapat diekskresikan melalui ginjal. Hal ini berbeda dengan pembentukan metabolit diazepam dan midazolam yang aktif secara farmakologis. Waktu paruh eliminasi obat ini mencapai 10 hingga 20 jam, dan mayoritas diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk lorazepam glucoronide. Jika dibandingkan dengan midazolam, lorazepam lebih lambat mengalami proses pembersihan oleh tubuh.
Karena terjadi pembentukan metabolit glucoronide maka lorazepam tidak sepenuhnya bergantung pada enzim mikrosomal hati, sehingga metabolisme lorazepam tidak terlalu dipengaruhi oleh fungsi hati, penambahan usia, atau pun obat-obatan yang menghambat enzim P-450 seperti cimetidine.


Sehingga waktu paruh eliminasi lorazepam tidak akan mengalami pemanjangan pada pasien tua atau pada pasien yang mendapat terapi cimetidine. Lorazepam memiliki onset aksi yang lebih lambat dari midazolam atau diazepam karena rendahnya kelarutan zat ini dalam lemak serta lambatnya zat ini memasuki SSP.


Penggunaan Klinis

Lorazepam dapat diabsorpsi dengan baik pada pemberian secara oral maupun injeksi IM. Setelah pemberian oral, konsentrasi plasma maksimal dari lorazepam akan tercapai pada 2 hingga 4 jam dan akan bertahan pada kadar terapeutik selama 24 sampai 48 jam. Dosis lorazepam oral yang direkomendasikan untuk medikasi preoperatif adalah 50 μg/kg, dan tidak boleh melebihi 4 mg. Dengan dosis tersebut, amnesia anterograde dapat bertahan selama 6 jam, dan efek sedasinya tidak akan terlalu eksesif. Durasi kerja lorazepam yang terlalu panjang merupakan salah satu kekurangan lorazepam, sehingga jarang digunakan sebagai medikasi preoperatif apabila kita menginginkan agar pasien lebih cepat siuman.
Infus intravena lorazepam dapat menunjukkan onset kerja dalam 1 hingga 2 menit, dan efek puncaknya terlihat dalam 20 hingga 30 menit, efek sedasinya akan bertahan selama 6 sampai 10 jam. Obesitas dapat memperpanjang efek sedasi lorazepam.
Karena memiliki onset yang lambat maka lorazepam jarang digunakan sebagai (a) induksi anestesia intravena, (b) sedasi intravena selama anestesia regional, atau (c) sebagai antikonvulsan. Meskipun tidak larut dalam air, dan membutuhkan pelarut seperti polyethilene glycol atau propylene glycol, namun lorazepam jarang menimbulkan rasa nyeri ketika diinjeksi serta tidak terlalu sering menimbulkan trombosis vena seperti yang terjadi pada diazepam.


Lorazepam dapat digunakan sebagai medikasi preoperatif dengan pertimbangan lebih ekonomis. Resiko keterlambatan siuman dari sedasi dapat mengalami peningkatan terutama jika digunakan sebagai sedasi postoperatif dan efek amnestiknya dapat bertahan hingga beberapa hari.


OXAZEPAM
Oxazepam merupakan salah satu metabolit aktif diazepam yang tersedia secara komersial. Durasi kerja obat ini sedikit lebih singkat jika dibandingkan dengan diazepam karena oxazepam dikonversi menjadi metabolit yang tidak aktif secara farmakologis dengan mengkonjugasikannya dengan asam glucoronic. Waktu paruh eliminasi obat ini adalah sekitar 5 hingga 15 jam. Seperti lorazepam, durasi aksi oxazepam tidak dipengaruhi oleh disfungsi hati atau pun pemberian cimetidine.
Absorpsi oral oxazepam relatif lebih lambat. Sehingga obat ini tidak bisa digunakan untuk mengatasi insomnia yang manifestasinya berupa kesulitan tidur. Sebaliknya, oxazepam dapat digunakan untuk mengatasi insomnia yang manifestasinya berupa sering bangun tengah malam atau pemendekan durasi tidur.


ALPRAZOLAM
Alprazolam memiliki efek anti-anxietas yang sangat signifikan, terutama pada pasien yang mengalami anxietas primer dan serangan panik. Karena efek ini maka alprazolam dapat menjadi alternatif midazolam dalam medikasi preoperatif. Obat ini memiliki efek inhibisi hormon adrenokortikotropik yang jauh lebih besar bila dibandingkan dengan golongan benzodiazepine lainnya.





CLONAZEPAM
Clonazepam merupakan benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak dan dapat terserap dengan baik pada pemberian secara oral. Clonazepam dimetabolisme menjadi metabolit terkonjugasi dan tak terkonjugasi yang tidak aktif lalu kemudian diekskresikan melalui urin. Waktu paruh eliminasi obat ini adalah 24 hingga 48 jam. Clonazepam sangat efektif dalam mengontrol dan mencegah kejang, terutama mioklonik dan spasme infantil.


FLURAZEPAM
Flurazepam memiliki sifat kimia dan farmakologis yang menyerupai benzodiazepine lainnya, namun obat ini lebih sering digunakan untuk mengatasi insomnia. Setelah pemberian sekitar 15 hingga 30 mg secara oral pada orang dewasa, efek hipnotiknya akan timbul dalam 15 hingga 25 menit lalu bertahan selama 7 sampai 8 jam. Periode pergerakan mata secara cepat (REM) dapat diturunkan oleh obat ini. Metabolit utama flurazepam adalah desalkylflurazepam. Metabolit ini secara farmakologis cukup aktif dan memiliki waktu paruh eliminasi yang sangat panjang, sehingga dapat bermanifestasi dalam bentuk sedasi sepanjang hari (hangover). Selain itu, pengulangan dosis flurazepam dapat menyebabkan akumulasi metabolit, yang menimbulkan sedasi kumulatif. Pasien tua sangat rentan terhadap efek samping obat ini.


TEMAZEPAM
Temazepam merupakan benzodiazepine yang dapat diberikan secara oral guna mengatasi insomnia. Pada pemberian oral, obat ini dapat diabsorpsi secara sempurna, namun konsentrasi puncak obat baru terbentuk ketika telah mencapai 2,5 jam setelah pemberian. Metabolisme obat ini terjadi di hati dan menghasilkan metabolit yang dikonjugasikan dengan asam glucoronic. Waktu paruh eliminasi zat ini adalah sekitar 15 jam.


Temazepam, yang diberikan secara oral 15 hingga 30 mg, tidak mempengaruhi proporsi pergerakan mata yang cepat (REM) saat tidur. Meskipun memiliki waktu paruh eliminasi yang relatif panjang, temazepam yang dapat digunakan sebagai terapi insomnia, tidak memberikan efek pusing residual pada pagi hari. Toleransi atau tanda-tanda putus obat tidak terjadi, meskipun obat ini digunakan selama 30 hari berturut-turut.


TRIAZOLAM
Triazolam merupakan benzodiazepine yang dapat digunakan untuk mengatasi insomnia. Konsentrasi puncak obat ini dalam plasma dapat tercapai dalam 1 jam setelah pemberian oral dengan dosis 0.25 mg hingga 0.5 mg. Waktu paruh eliminasi obat ini adalah 1,7 jam, dengan waktu paruh seperti itu, triazolam merupakan benzodiazepine yang memiliki durasi kerja paling singkat. Dua metabolit utama triazolam memiliki efek hipnotik yang lebih kecil, dan waktu paruh eliminasinya adalah <4 jam. Karena alasan tersebut, maka efek residual atau efek sedasi kumulatif triazolam jauh lebih sedikit jika dibandingkan dengan benzodiazepine lainnya.
Triazolam tidak mempengaruhi proporsi pergerakan mata yang cepat ketika sedang tidur. Namun insomnia rebound, dapat terjadi apabila kita menghentikan penggunaannya. Amnesia anterograde dapat terjadi ketika obat ini digunakan untuk mengatasi masalah tidur selama perjalanan melintasi beberapa zona waktu yang berbeda. Pada orang tua, triazolam dapat memberikan efek sedasi atau gangguan psikomotir yang jauh lebih besar dari yang dialami oleh orang muda. Hal ini terjadi karena penurunan proses pembersihan obat ini oleh tubuh dan peningkatan konsentrasi plasma. Karena alasan inilah sehingga direkomendasikan agar pada orang tua, dosis triazolam diturunkan hingga sebesar 50%.


FLUMAZENIL
Flumazenil, suatu derivat 1,4-imidazobenzodiazepine, merupakan antagonis yang spesifik dan ekslusif terhadap benzodiazepine. Agen ini memiliki afinitas yang sangat kuat terhadap reseptor benzodiazepine, dengan sedikit aktivitas agonis. Sebagai antagonis kompetitif, flumazenil dapat mencegah atau membalikkan efek agnois benzodiazepine. Flumazenil juga efektif sebagai antagonis efek benzodiazepine pada depresi ventilasi yang terjadi karena penggunaan kombinasi benzodiazepine dan opiod. Metabolisme flumazenil dilakukan oleh enzim mikrosomal hati.


Dosis dan Pemberian
Dosis flumazenil harus dititrasi secara individual agar dapat mencapai level kesadaran yang sesuai. Dosis awal yang dianjurkan adalah 0,2 mg IV (8 hingga 15 μg/kg IV), dengan dosis seperti itu, flumazenil dapat membalikkan efek benzodiazepine pada SSP dalam 2 menit. Jika diperlukan, dosis sebesar 0,1 mg IV (dengan dosis total 1 mg IV) dapat diberikan dalam interval 60 detik. Secara umum, dosis total 0,3 hingga 0.6 mg IV sudah cukup adekuat untuk menurunkan tingkat sedasi pada pasien yang disedasi dengan menggunakan benzodiazepine, sedangkan dengan dosis total 0,5 mg sampai 1 mg IV sudah cukup untuk menghilangkan efek terapeutik benzodiazepine secara komplit. Kegagalan flumazenil dengan dosis lebih dari 5 mg untuk menyadarkan pasien yang tidak sadar akibat overdosis obat yang tidak diketahui jenisnya mengindikasikan adanya zat selain benzodiazepine yang terlibat atau terdapat kelainan organik fungsional yang mendasari ketidaksadaran tersebut. Durasi aksi flumazenil adalah sekitar 30 hingga 60 menit, dan dosis suplemental dapat diberikan untuk mempertahankan tingkat kesadaran. Salah satu alternatif pemberian flumazenil guna mempertahankan tingkat kesadaran adalah dengan menggunakan infus flumazenil dosis rendah, 0,1 sampai 0,4 mg/jam.


Pemberian flumazenil sebaikanya tidak diberikan pada pasien yang diterapi dengan menggunakan obat antiepileptik karena hal ini dapat mepresipitasi serangan kejang akut.


Efek Samping
Pada pasien postoperatif, antagonisme flumazenil tidak menyebabkan kecemasan akut, hipertensi, takikardia, ataupun peningkatan respon stres neuroendokrin. Flumazenil tidak mempengaruhi fungsi dan hemodinamika jantung serta jumlah kebutuhan (MAC) anestetik volatil.


HIPNOTIK-SEDATIF KERJA CEPAT
Zaleplon, zolpidem, dan zopiclone memiliki aksi yang menyerupai aktivitas benzodiazepine di kompleks reseptor GABA. Obat – obatan ini memiliki reseptor subunit GABA yang lebih selektif, sehingga khasiatnya lebih baik dalam mengatasi gangguan tidur. Obat-obatan ini juga memiliki lebih sedikit efek samping jika dibandingkan dengan benzodiazepine konvensional. Karena adanya variasi dalam ikatan reseptor subunit GABA, maka tiga obat ini menunjukkan perbedaan dalam mempengaruhi stadium tidur. Zaleplon (10 mg secara oral) dapat dieliminasi secara cepat sehingga efek sampingnya jauh lebih sedikit ketika digunakan dalam dosis tunggal sebelum tidur. Zolpidem (10 mg secara oral) dan zopiclone (7,5 mg secara oral) memiliki masa eliminasi yang jauh lebih lambat. Sehingga kedua obat ini memiliki efek samping yang relatif lebih banyak dari zaleplon.


Pencarian Referat - Dokumen - Artikel

Memuat...
Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...