Selasa, 18 September 2012

Peranan Estrogen dalam Kanker Payudara

ESTROGEN KARSINOGENESIS PADA KANKER
PAYUDARA
Melalui
artikel ini, kami akan membahas mengenai penemuan terbaru yang berkaitan dengan
paparan estrogen serta resikonya terhadap kanker payudara, mekanisme yang
mendasari proses tersebut, serta implikasi klinis dari proses itu. Ada banyak
bukti yang mengindikasikan bahwa paparan terhadap estrogen merupakan salah satu
faktor resiko yang penting dalam patogenesis kanker payudara.

Mekanisme
karsinogenesis pada payudara yang disebabkan oleh estrogen mencakup beberapa
hal seperti metabolisme estogen menjadi genotoksik, metabolit mutagenik dan
stimulasi pertumbuhan jaringan. semua hal itu akan menyebabkan mekanisme
inisiasi, promosi, dan progresi karsinogenesis. Pemahaman terhadap mekanisme
terbentuknya kanker akibat estrogen akan membantu kita dalam menentukan
kerentanan seseorang terhadap kanker payudara dan penentuan target baru dalam
intervensi pencegahan serta terapeutik.



FAKTOR RESIKO HORMONAL DALAM
PERTUMBUHAN KANKER PAYUDARA


Hubungan
antara resiko kanker payudara dan peningkatan kadar estrogen dalam darah telah
ditemukan secara konsisten pada banyak penelitian. Beberapa faktor resiko yang
berhubungan dengan fungsi endokrin juga berhubungan erat degnan peningkatan
resiko kanker payudara pada wanita post-menopause. Salah satu faktor tersebut
antara lain adalah obesitas, yang kemungkinan besar berhubungan dengan
peningkatan produksi estrogen oleh aktivitas aromatase pada jaringan adiposa
payudara. Faktor lain yang berperan adalah peningkatan kadar estrogen endogen
(resiko relatif, 2,00 hingga 2,58). Peningkatan resiko relatif juga berhubungan
dengan peningkatan kadar androstenedione dan testosterone, jenis andrigen yang
dapat diubah secara langsung oleh aromatase menjadi estrogen estrone dan
estradiol. Peningkata kadar estrogen dan androgen dalam urin juga berhubungan
erat dengan peningkatan resiko kanker payudara pada wanita post-menopause. Kadar
progresterone tidak berhubungan dengan faktor resiko kanker payudara pada
wanita post-menopause, namun untuk wanita premenopause, peningkatan kadar
progesterone tampaknya berbanding terbalik dengan resiko kanker payudara. Semua
bukti ini mendukung hipotesis kumulatif yang menyaakan bahwa, paparan
berlebihan terhadap estrogen endogen akan memberikan kontribusi dalam peningkatan
resiko kanker payudaran pada wanita.


Penelitian
epidemioloi observasional dan percobaan acak klinis sudah pernah dilakukan
untuk meneliti efek jangka panjang terapi penggantian hormon – dengan estrogen
saja (estrogen-replacement therapy) atau estrogen plus progestin
(hormone-replacement therapy) – pada keluaran hasil klinis pasien kanker
payudara. Di Amerika Serikat, sediaan terapi pengganti hormone menganding
estrone terkonjugasi plus beberapa estrogen equine tunggal atau yang
dikombinasikan dengan medroxyprogesterone acetat. Sebuah meta-analisis data
dari 51 penelitian observasional yang melibatkan 160.000 wanita, telah
menunjukkan bahwa penggunaan terapi penggantian hormone selama 5 tahun atau
lebih (durasi rata-rata penggunaan, 11 tahun) memiliki faktor resiko sekitr 1,
35 (95% CI, 1,21-1,49). Komposisi sediaan terapi penggantian hormon telah
diketahui untuk 39 persen wanita, dan penggunaan terapi penggantian hormon atau
estrogen dapat meningkatan resiko kanker paudara. Peningkatan resiko terjadi
terutama para pasien yang masih menggunakan terapi penggantian hormon atau
pasien yang telah berhenti menggunakannya dalam satu hingga empat tahun sebelum
diagnosis kanker payudara namun hal tersebut justru tidak terjadi pada pasien
yang telah berhenti menggunakan terapi selama lebih dari lima tahun. Hal ini
menunjukkan faktor resiko pada penggunaan terapi penggunaan hormon bersifat
reversibel.


Sebuah
penelitian observasional terbaru pada 54.000 wanita prancis menunjukkan adanya
peningkatan resiko yang secara statistik bermakna (resiko realtif, 1,4;CI 95%,
1,2 hingga 1,7) untuk wanita yang menggunakan terapi penggantian hormon namun
tidak terjadi pada wanita yang hanya menggunakan terapi penggantian estrogen.
Dalam penelitian observasional Million Women pada wanita-wanita di Inggris
antara 1996 hingga 2001, ditemukan bahwa resiko relatif kanker payudara
mengalami peningkatan pada pasien yang menggunakan terapi penggantian estrogen
dan hal tersebut juga dipengaruhi oleh durasi penggunaan terapi. Dalam satu
tahun setelah pengehentian terapi, resiko relatif tersebut mengalami penurunan
hingga tingkat resikonya menurun seperti pada pasien yang tidak pernah mendapat
terapi penggantian estrogen. Hal ini semakin memperjelas efek reversibel dari
faktor resiko tersebut. Meskipun kekuatan utama penelitian tersebut adalah
jumlah subyeknya sangat banyak, namun ada kelemahan pada penelitian tersebut,
yakni tingkat kepercayaan kuisioner yang digunakan dan bias-bias lain yang
dapat meningkatan resiko relatif. Meskipun begitu, hasil dari penelitian
observasional ini, ketika datanya diakumulasi, menunjukkan bahwa terapi
penggantian hormon yang sedang dilakukan atau yang baru saja dihentikan,
berhubungan erat dengan resiko kanker payudara.


Ketika
pertanyaan-pertanyaan kuisioner diuji pada penelitian Women’s Helath
Initiative, sebuah percobaan prospektif pada wanita post-menopause yang secara
acak diberikan placebo atau terapi penggantian hormon (jika mereka masih
memiliki uterus) atau terapi penggantian estrogen (jika mereka telah menjalani
histerektomi). Penelitian ini dihentikan setelah di-follow up selama lima tahun
karena terjadi peningkatan insidensi kanker payudara, stroke, penyakit jantung
koroner dan embolisme paru-paru pada kelompok pasien yang mendapat terapi
penggantian hormon serta peningkatan insidensi stroke dan embolisme paru-paru
pada kelompok pasien yang mendapat terapi penggantian hormon estrogen. Hasil
ini semakin mempertegas peningkatan faktor resiko kanker payudara, sekaligus
faktor resiko efek samping pada penggunaan terapi penggantian hormon. Hasil ini
juga telah dikonfirmasi pada meta-analisis Collaborative Group, sebuah
penelitian cohort European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
(EPIC) terbaru, dan penelitian Million Women. Meskipun hazard ratio yang
digunakan pada penelitian Women’s Helath Initiative tidak dapat dibandingkan
secara langsung dengan resiko relatif yang digunakan pada penelitian lain. Namun,
tidak seperti meta-analisis Colaborative Group dan Million Women, penelitian Women's
Health Initiative berhasil menemukan bahwa tidak ada peningkatan resiko kanker
payudara pada pasien yang mendapat terapi penggantian estrogen, terutama untuk
pasien yang telah menjalani histerektomi. Dan terakhir, penggunaan kontrasepsi
oral juga berhubungan dengan peningkatan faktor resiko, meskipun resiko
tersebut bergantung pada lamanya penggunaan.


MEKANISME KARSINOGENSIS ESTROGEN


Penelitian
pada tikus telah menunjukkan bahwa estrogen atau metabolit katekol-nya memiliki
sifat karsinogen pada berbagai jaringan, termasuk ginjal, hati, uterus, dan
kelenjar mammaria. Gambar 1 merupakan ringkasan dua buah jalur mekanisme yang
berperan dalam menentukan karsinogenisitas estrogen.


Metabolisme
Estrogen


Gambar
2 menunjukkan metabolisme estrogen melalui jalur cathecol. Metabolisme fase 1
pada manusia, hamster, mencit, dan tikus melibatkan beberapa enzim cytochrome
P-450 yang mengkatalisis metabolisme oksidatif estrone dan estradiol terutama
terhadap estrogen 2-hydroxycathecol (cytochrome P-450 1A1, dan 1A2, dan 3A)
atau terhadap estrogen 4-hydroxycathecol (cytochrome P-450 1B1) Cytochrome
P-450 1B1 dapat terekspresi pada payudara, ovarium, kelenjar adrenal, dan
uterus, serta beberapa jaringan lainnya. Estrogen 3,2-quinone dapat membentuk
ikatan yang tidak stabil dengan adenine dan guanine di DNA, sehingga
mengakibatkan depurinasi dan mutasi in vitro dan in vivo. Reduksi etrogen
quinone menjadi hydroquinone dan cathecol dapat memberukan kesempatan siklus
redox untik menghasilkan spesie oksigen reaktif dan kemungkinan hal tersebut
juga berperan dalam kerusakan oksidatif terhadap lipid dan DNA yang berhubungan
dengan terapi estrogen.


Jalur
detoksifikasi fase II – terdiri atas sulfasi, metilasi, dan reaksi dengan
glutathione – aktif pada jaringan payudara untuk perlindungan terhadap
kerusakan yang disebabkan oleh metabolit reaktif endogen dan eksogen. Gambar 2
menunjukkan metilasi cathecol estrogen yang dikatalisis oleh cathecol
O-metahyltransferase dan estrogen semiquinone dan reaksi quinone terjadi dengan
2-tehoxy cathecol yang bertindak sebagai metabolit protektif. Yang menarik,
4-hydroxyequilenin, suatu metabolit cathecol reaktif dari equilenin, yang juga
dapat ditemukan pada sediaan terapi penggantian hormon, dapat menghabat enzim
detoksikasi seperti glutathione S-transferase P1-1 dan cathecol
O-methyltransferase. Selain itu, rekombinan cathecol O-methyltransferase dengan
aktivitas rendah ditemukan lebih sensitif jika dibandingkan enzim alami dalam
penghambatan yang dilakukan oleh 4-hydroxyequilenin. Hal ini menunjukkan bahwa
metabolit estrogen equine berkontribusi dalam kanker payudara melalui inhibisi
enzim protektif di fase II dan meningkatkan resiko kanker payudara pada wanita
yang memiliki gen homozigot polimorfik variaon cathecol O-methyltransferase
yang beraktivitas rendah ketika menggunakan sediaan terapi penggantian hormon
yang mengandung equine estrogen.


Tabel
1 menunjukkan ringkasan efek biologis terapi etradiol atau metabolitnya pada
sel yang dikultur dan hewan eksperimental dengan. Pengamatan ini mendukung
hipotesis bahwa metabolit oksidatif estrogen bersifat genotoksisk, mutagenik,
dan memiliki potensi karsinogenik yang dapat menginisiasi atau menyebabkan
proses karsinogensis pada manusia. Namun hingga saat ini, belum ada penelitian
yang secara definitif menunjukkan bahwa metabolit estrogen berkontribusi dalam
kanker payudara, meskipun sudah ada dua bukti yang mendukung kemungkinan
tersebut. Pertama, hipotesis yang menyatakan bahwa sifat genotoksik metabolit
estrogen yang berkontribusi dalam kanker payudara sangat bergantung pada proses
pembentukan dan keberadaannya dalam jaringan payudara. Pada wanita
post-menopause, kadar estrogen di jaringan payudara sekitar 10 hingga 50 kali
lebih banyak dari kadar estrogen dalam darah, dan konsentrasi estradiol pada
jaringan maligna jauh lebih tinggi bila dibandingkan dengan jaringan normal. Selain
itu, kadar metabolit estrogen dan konjugat-nya yang berkisar antara 3 hingga 13
mmol/gram pada jaringan payudara, menunjukkan bahwa jalur oksidatif seperti
yang digambarkan oleh Gambar 3 juga dapat terjadi pada jaringan payudara
manusia. Namun penelitian yang lebih luas perlu dilakukan untuk membuktikan
temuan ini. Mendeteksi estrogen-quinone yang berikatan dengan adenine dan
guanine serta kerusakan oksidatif DNA pada jaringan payudara dapat memberikan
bukti definitf mengenai genotoksisitas estrogen yang dapat berkontribusi dalam
inisiasi atau progresi kanker payudara.


Bukti
kedua yang mendukung peranan metabolit estrogen dalam kanker payudara berasal
dari penelitian yang menghubungkan antara resiko kanker payudara dengan
polimorfisme pada gen yang mengkode enzim yang terlibat dalam sintesis dan
metabolisme estrogen (Tabel 2). Produk gen ini dapat terlibat dalam sintesis
estrogen (seperti cytochrome P-450 17 dan cytochrome P-450 19; yang disebut
juga dengan aromatase), aspek metabolisme fase I yang dapat meningkatkan kadar
metabolit (seperti cytochrome P-450 1A1 dan cytochrome P-450 1B1), dan aksi
metabolisme fase II yang dapat mengakibatkan penurunan konjugasi protektif
(seperti gluthathione S-transferase M1 dan cathecol O-metyltransferae). Namun
secara keseluruhan, hasil dari semua penelitian ini masih inkonsisten.


Hasil
yang inkonsisten kemungkinan besar diakibatkan oleh ukuran sampel penelitian
yag kecil dan rendahnya penetrasi mutasi gen pada jalur multigenik. Sebuah
contoh yang khas sudah pernah ditunjukkan pada penelitian mengenai cathecol
O-methyltransferase. Setelah adanya laporan awal mengenai hubungan angara
homozigositas untuk sebuah alel yang mengkode bentuk aktivitas rendah untuk
enzim tersebut, maka ditemukan adanya peningkatan resiko kanker payudara (odds
ratio untuk wanita postmenopause, 2.2; 95% CI, 0.9 hingga 5.2; odds ratio untuk
wanita postmenopause dengan massa indeks tubuh ≥24.5, 3.6; 95% CI, 1.1
hingga 12), pada 10 buah penelitian lanjutan. Sekitar separuh dari penelitian
tersebut berhasil menemukan adanya keterkaitan faktor resiko, sebagian untuk
wanita premenopause dan sebagian lainnya untuk wanita postmenopause. Penelitian
terbaru melakukan observasi mengenai efek kombinasi beberapa faktor reproduksi
dan varian alel untuk cathecol O-methyltransferase dan glutathione S-transferase
M1 dan T1 terhadap resiko kanker payudara. Namun, karena jumlah subyek dan
kontrol pada kelompok kontrol terlalu sedikit, maka temuan penelitian tersebut
masih perlu konfirmasi ulang. Ritchie dkk mengeksplorasi hubungan antara
kombinasi polimorfisme 10 nukleotida tunggal pada cathecol O-methyltransferase,
cytochrome P-450 1A1 dan 1B1, glutathione S-transferase M1 dan T1 dengan resiko
kanker payudara. Selain itu, mereka juga meneliti mengenai interaksi di antara
semua varian cathecol O-methyltransferase beraktivitas rendah, dua buah varian
cytochrome P-450 1B1 serta sebuah varian cytochrome P-450 1A1. Dan mereka
menemukan bahwa semua faktor tersebut berhubungan erat dengan peningkatan
resiko kanker payudara, namun temuan-temuan tersebut juga masih perlu
konfirmasi independen untuk memastikannya. Di masa depan, diperlukan suatu
usaha yang dapat menentukan apakah polimorfisme yang mengubah ekspresi atau
aktivitas gen yang mengkode enzim metabolisme estrogen dapat mempengaruhi
tingkat kerentanan seorang pasien pada kanker payudara serta diperlukan suatu
upaya agar kita dapat memeriksa hubungan polimorfisme tersebut pada kadar
metabolit estrogen pada jaringan atau sekresi payudara baik untuk kelompok
kontrol maupun kelompok subyek.


Sinyal
Reseptor Estrogen


Gambar
3 merupakan rangkuman jalur reseptor estrogen, yang menekankan hubungan
peningkatan proliferasi dan inhibisi apoptosis. Tabel 3 terdiri atas beberapa
contoh proses penghantara sinyal yang dimediasi oleh reseptor estrogen.


Mekanisme
klasik aksi langsung estrogen pada inti DNA melibatkan proses pengikatan hormon
pada reseptor estrogen di inti sel, yang mana, ikatan tersebut berikatan dalam
bentuk dimer terhadap komponen respon estrogen pada gen pengatur respon
estrogen, serta berhubungan erat dengan faktor transkripsi basal, koaktivator,
dan korepresor yang dapat mengubah ekspresi gen. Sejak pertama kali ditemukan
dan diidentifikasi pada tahun 1960-an, estrogen receptor α (ERα)
semakin sering diteliti dan mekanisme hantaran sinyal reseptor estrogen telah
berhasil diungkap, yang ditandai oleh keberhasilan penemuan estrogen receptor
β (ERβ) dan jalur hantaran sinyal yang dimediasi oleh reseptor
estrogen yang berhubungan erat dengan mitokondrian dan membran plasma.


ERα
dan Erβ punya 96% asam amino identitas pada domain ikatan DNA yang mereka
miliki, dan hanya ada 53% homologi pada ikatan ligan yang mereka punyai; hal
tersebut menyebabkan adanya perbedaan respon pada dua reseptor resebut pada
berbagai jenis leigan. Sebagai contoh, tamoxifen dilaporkan bersifat agonis dan
antagonis untuk ER-α namun hanya bersifat antagonis untuk ER-β.
Selain itu, ER-β memiliki afinitas yang lebih besar terhadap berbagai
jenis phytoestrogen, seperti genistein, jika dibandingkan dengan ER-α.
Reseptor yang mereka miliki juga berbeda dalam proses aktivasi domain, hal ini
menunjukkan bahwa kedua reseptor tersebut kemungkinan besar dapat mengikat
jenis protein yang berbeda-beda untuk membentuk kompleks transkripsi, agar
dapat mengubah tingkat spesifisitas pada efek transkripsional genomik yang
mereka miliki. Selain itu, reseptor estrogen juga berinteraksi dengan protein
koaktivator untuk menstimulasi aktivitas faktor transkripsi lainnya seperti
AP-1 (Tabel 3). Dan terakhir, beberapa reseptor tyrosine kinase growth factor
juga dapat mengaktivasi reseptor estrogen melalui proses fosforilasi, apabila
tidak ada ligan dalam reaksi (Tabel 3).


Adanya
ikatan estrogen yang bersifat spesifik pada fraksi subseluler non-nuklear,
termasuk membran plasma dan mitokondria, mengimplikasikan bahwa reseptor
estrogen dapat terlokalisasi pada berbagai tempat di sel. hal ini terbukti pada
beberapa penelitian terbaru yang menunjukkan adanya ERα, ERβ, atau
kedua-duanya pada mitokondroa berbagai jaringan dan sel tubuh lainnya. Genome
mitokondrial yang mengandung rangkaian respon estrogen dan estrogen akan
meningkatkan jumlah transkripsi gen mitokondria yang mengkode DNA, meskipun
ERβ juga mengandung dimain peptida mitochondrial-targeting yang bersifat
putatif. Penelitian-penelitian lanjutkan dibutuhkan untuk memperjelas mekanisme
impor reseptor estrogen, guna menentukan bagaimana fungsi reseptor tersebut
pada peningkatan transkripsi DNA mitokondria, dan untuk menentukan peranan
proses tersebut dalam responnya terhadap estrogen.


Seperti
peptida faktor pertumbuhan, estrogen juga dapat menyebabkan aktivasi berbagai
jenis protein kinase, seperti mitogen-activated protein kinases, dan
meningkatkan kadan second messengers,
seperti cyclic AMP (cAMP), hanya dalam hitungan menit (Tabel 3). Efek
nongenomik dan nontranskripsional seperti itu melibatkan pembentukan ikatan
antara membran dengan ERα, ERβ, atau keduanya, serta mempermudah
hubungan antara proses penghantaran sinyal antara membran dengan reseptor
estrogen serta berbagai jenis jaras transduksi sinyal lainnya, seperti jalur
epidermal growth factor receptor dan insulin-like growth factor 1 receptor (
Gambar
3
).
Hubungan antara jalur genomik dan second-messenger kemungkinan besar memiliki
peran yang penting dalam kontrol estrogen proliferasi sel dan inhibisi
apoptosis serta berimplikasi pada terapi.


Metabolit
cathecol estrogen dapat berpartisipasi dalam regulasi jalur ekspresi gen,
penghantaran sinyal, atau kedua-duanya, melalui reseptor estrogen. 4-hydroxycatechol
and 2-hydroxycatechol estrogen memiliki ikatan yang kuat dengan reseptor
estrogen (masing-masing, 150 persen dan 100 persen, jika dibandingkan dengan
estradiol) dan menginduksi ekspresi gen estrogen-receptor–dependent. Selain
itu, afinitas yang besar, serta kejenuhan cytosolic binding protein untuk
4-hydroxyestradiol dapat menjadi reseptor baru yang dapat memediasi efek cathecol
estrogen yang tidak bergantung pada ERα- dan ERβ. Penentuan efek
metabolit cathecol pada proliferasi jaringan payudara dan apoptosis masih perlu
penelitian lebih lanjut.


Pemahaman
baru mengenai jalur genomik dan non-genomik hantaran sinyal estrogen dapat
memperluas pengetahuan kita mengenai cross-talk di antara berbagai jalur
transduksi sinyal. Namun, kita masih butuh penelitian yang lebih lanjut untuk
mengetahui interaksi berbagai jenis jalur hantaran sinyal yang termediasi oleh
reseptor estrogen dan faktor pertumbuhan, seperti epidermal growth factor and
insulin-like growth factor 1, yang juga ditemukan pada jaringan payudara normal
maupun tumor. Hal ini akan mempermudah kita dalam mencapai pemahaman yang
komprehensif mengenai pengendalian proliferasi dan apoptosis oleh estrogen dan
metabolitnya, serta dengan cara itu, kita mungkin bisa menemukan target terapi
baru yang dapat diintervensi.


IMPLIKASI KLINIS


Ada
juga berbagai bukti klinis yang juga mendukung peranan estrogen dalam
karsinogenesis mammaria. Keberhasilan penghentian produksi estrogen dalam
menekan pertumbuhan kanker payudara sudah pernah didemonstrasikan oleh Beatson
pada tahun 1896, yang melakukan oophorectomy sebagai tindakan paliatif pada
kanker payudara stadium lanjut. Namun ada juga temuan paradoksal yang justru
menyatakan bahwa dalam kadar farmakologis, estrogen dapat menghambat
pertumbuhan kanker payudara seperti yang dijelaskan pada observasi terbaru yang
menemukan bahwa estrogen juga dapat memicu jalur apoptosis, terutama setelah
periode deprivasi estrogen (ovarektomi).


Bukti
paling kuat yang menunjukkan peranan estrogen pada kanker payudara berasal dari
pengalaman klinis penggunaan modulator reseptor estrogen selektif, tamoxifen,
untuk penatalaksanaan dan pencegahan kanker payudara. Percobaan individual dan
meta-analisis beberapa percobaan klinis acak telah menunjukkan bahwa tamoxifen
dapat menurunkan angka rekurensi pada wanita yang menderita kanker payudara
invasif atau in situ yang mengekspresikan ER-α, reseptor progesterone atau
kedua reseptor tersebut. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa tamoxifen dapat
menurunkan resiko pertumbuhan kanker baru pada payudara kontralateral, hal ini
didasarkan pada observasi percobaan kemopreventif yang membandingkan tamoxifen dan
raloxifene dengan placebo. Meta-analisis pada percobaan-percobaan ini
menunjukkan bahwa tamoxifen dapat menurukan resiko kanker payudara hingga 38%
pada wanita sehat yang memiliki resiko tinggi kanker payudara. Penurunan resiko
kemungkinan besar berhubungan dengan tumor yang memiliki ER-α, dan hal ini
konsisten dengan hipotesis yang menunjukkan bahwa tamoxifen memiliki efek
primer dalam mempengaruhi mediasi jalur reseptor estrogen.


Hasil
dari percobaan klinis terbaru dengan menggunakan aromatase inhibitors, suatu
agen yang menekan sintesis estrogen melalui aromatisasi periferal, pada wanita
postmenopause dengan reseptor ER-α atau progesterone yang positif, semakin
memperkuat peranan estrogen pada pertumbuhan kanker payudara. Beberapa
percobaan klinis sudah pernah membandingkan inhibitor aromatase dengan
tamoxifen pada wanita postmenopause yang mengalami kanker payudara stadium dini
atau lanjut yang memiliki reseptor steroid. Wanita yang diterapi dengan inhibitor
aromatase memiliki outcome yang jauh lebih baik dan insidensi kanker pada
payudara kontralateral-nya jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan wanita
yang mendapat tamoxifen. Inhibitor aromatase saat ini sedang dalam penelitian
untuk kemopreventif pada wanita postmenopaise yang sehat, namun memiliki resiko
kanker yang tinggi.


Kemungkinan
besar pemahaman yang lebih lanjut mengenai biologi molekuler kanker payudara
akan memperluas lapangan penelitian. Penelitian profil ekspresi gen menunjukkan
bahwa kanker payudara dapat disubklasifikasi secara molekuler. Sebagai contoh, sebuah
subtipe yang didefinisikan secara molekuler, yang disebut luminal A,
menunjukkan suatu profil estrogen-receptor–derived gene-expression, sedangkan
subtipe kedua, yang disebut basal, justru kurang menunjukkan ekspresi reseptor
estrogen; temuan ini mengimplikasikan bahwa faktor yang berhubungan estrogen
merupakan suatu bagian terintegrasi dalam perkembangan dan terapi subtipe
luminal A namun tidak memiliki peran dalam subtipe basal.


KESIMPULAN


Berbagai
penelitian kanker payudara telah menemukan hasil yang konsisten mengenai
peningkatan resiko kanker payudara yang berhubungan dengan peningkatan kadar
estrogen endogen, serta paparan terhadap estrogen eksogen plus progestrin
melalui terapi penggantian hormon dan penggunaan kontrasepsi oral. Pada hewan
eksperimental, terapi estrogen dapat menimbulkan pertumbuhan tumor mammaria.
Observasi ini semakin mendukung hipotesis yang menyatakan bahwa estrogen
merupakan karsinogen kelenjar mammaria.


Mekanisme
karsinogenesis estrogen bersifat kompleks. Berbagai bukti menunjukkan bahwa
metabolit estrogen genotoksis serta hantaran sinyal genomik dan nongenomik
estrogen-receptor–mediated dapat mempengaruhi proliferasi dan apoptosis sel
pada jaringan mammaria. Selain kedua jalur tersebut, ada lagi berbagai faktor
lain yang dapat  dapat memberikan
kontribusi pada karsinogenesis estrogen-mediated seperti polimorfisme genetik dan
modifikasi faktor lingkungan. Meskipun begitu, pengetahuan kita mengenai
peranan sentral estrogen pada kanker payudara telah menghantarkan kita pada
perkembangan baru intervensi pencegahan dan terapeutik yang dapat menghambat
fungsi reseptor atau menurunkan kadar estrogen endogen melalui inhibisi pada
proses sintesis. Perkembangan berbagai strategi baru berdasarkan mekanisme
inhibisi metabolisme estrogen, inaktivasi quinones reaktif, dan inhibisi
spesifik pada jalur membrane estrogen-receptor–activated second-messenger
kemungkinan besar dapat menghantarkan kita pada pendekatan intervensi terapeutik
baru yang lebih efektif.

Tidak ada komentar:

Pencarian Referat - Dokumen - Artikel

Memuat...
Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...