Rabu, 21 November 2012

Refarat Khasiat kombinasi acetylsalicylic acid, acetaminophen dan caffeine dalam penatalaksanaan nyeri kepala idiopatik: sebuah tinjauan

Khasiat kombinasi acetylsalicylic acid, acetaminophen dan caffeine dalam penatalaksanaan nyeri kepala idiopatik: sebuah tinjauan
Nyeri kepala merupakan salah satu alasan yang membuat pasien harus mengunjungi dokter. Kebanyakan pasien yang menderita migraine, nyeri kepala tipe tegangan, maupun kombinasi kedua-duanya, cenderung lebih memilih mengobati dirinya sendiri dengan menggunakan obat kombinasi, terutama kombinasi acetylsalicyclic acid (ASA) dan acetaminophen yang di-koformulasi dengan caffeine. Kami melakukan peninjauan terhadap berbagai penelitian mengenai khasiat dan tingkat keamanan kombinasi obat-obatan tersebut. Dalam penatalaksanaan migraine dan nyeri kepala tipe teganangan, kombinasi ASA, acetaminophen, dan caffeine menunjukkan khasiat yang lebih baik dari monoterapi salah satu jenis obat-obatan yang menjadi bagian dari obat kombinasi. Menurut berbagai literatur, efek samping yang ditimbulkan oleh kombinasi obat-obatan tersebut tidak jauh berbeda dengan efek samping monoterapi.

Pendahuluan
Nyeri kepala merupakan salah satu jenis gangguan yang paling sering ditemukan di seluruh dunia dan gangguan ini berhubungan erat dengan status sosioekonomi. Sekitar 90% pasien nyeri kepala mengalami migraine, nyeri kepala tipe tegangan, atau kombinasi keduanya. Secara umum, nyeri kepala dapat diatasi dengan menggunakan kombinasi analgesia. Kombinasi obat yang terdiri dari acetylsalicyclic acid (ASA), acetaminophen, dan caffeine merupakan salah satu jenis analgesia kombinasi yang paling sering digunakan untuk mengatasi nyeri kepala.
Beban global migraine pada orang dewasa adalah sekitar 11%, sedangkan pada nyeri kepala tipe tegangan adalah sekitar 42% dan untuk nyeri kepala kronik adalah sekitar 3%. Dari penelitian epidemiologi di Denmark, diketahui bahwa rasio antara pria dan wanita untuk migraine adalah 1:6 sedangkan rasio untuk nyeri kepala tipe tegangan adalah 1:3. Sekitar separuh populasi pasien yang menderita nyeri kepala, senantiasa terganggu aktivitasnya sehari-hari akibat serangan nyeri. Sebuah penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat selama tiga bulan berhasil menunjukkan bahwa sekitar 31% pasien migraine pernah tidak masuk sekolah atau kerja selama satu hari akibat serangan nyeri.
Kebanyakan pasien nyeri kepala menggunakan obat-obatan untuk mengatasi serangan nyeri yang mereka alami, namun sekitar dua-pertiga dari semua pasien tersebut serta 80% pasien yang menderita nyeri kepala tipe tegangan, menggunakan obat-obatan tanpa pernah berkonsultasi dengan dokter. Pada umumnya, mereka menggunakan analgesia kombinasi untuk mengatasi nyeri yang mereka derita. Sekitar 90% pasien yang menggunakan terapi kombinasi, pernah mengalami nyeri kepala.
Analgesia kombinasi yang paling sering digunakan di seluruh dunia adalah kombinasi ASA, acetaminophen, dan caffeine, yang pertama kali mendapat perizinan di Jerman pada tahun 1971. Hingga saat ini farmakokinetika utama kombinasi obat-obatan ini belum diketahui secara pasti. Anti-infalamasi, analgesik, dan anti-piretik merupakan efek ASA yang berasal dari inhibisi isoenzyme cyclooxygenase-2 (COX-2), sedangkan efek yang tidak diharapkan dari ASA berasal dari inhibisi isoenzym cyclooxygenase-1 (COX-1).
Seperti halnya analgesik non-opioid lainnya, acetaminophen memiliki efek antipiretik dan analgesia namun hanya memiliki sedikit efek antiflogistik. Ada bukti yang menunjukkan bahwa acetaminophen dapat menghambat aktivitas nosiseptif thalamik, dan hal tersebut mempengaruhi sistem serotonergik, substansi P, sistem prostaglandin, dan sistem arginine NO synthetase. Efek toksik obat ini tergantung pada jumlah dosis yang diberikan.
Inhibisi aktivitas COX-2 yang diinduksi oleh acetaminophen sudah pernah diamati pada sel-sel glia serebral model hewan. Dan besarnya inhibisi tersebut sangat dipengaruhi oleh jumlah dosis. Sedangkan efek analgesia intrinsik caffeine hingga saat ini masih menjadi perdebatan para ahli. Jika dikombinasikan dengan analgesik, caffeine, memiliki efek adjuvan dalam mempotensiasi efek analgesik (dapat meningkatkan khasiat hingga sekitar 50%). Khasiat analgesia dosis penuh dapat dicapai dengan setengah dosis saja ketika kita menggunakan obat kombinasi.
Caffeine merupakan antagonis adenosine, yang dapat menginduksi interaksi dengan reseptor adrenergik di SSP, dan menstimulasi neuron kolinergik. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa caffeine dapat menginduksi inhibisi sintesis protein COX-2. Caffeine juga memiliki efek analgesia adjuvan yang tidak dipengaruhi oleh besarnya konsumsi caffeine dalam makanan. Kombinasi ASA, acetaminophen, dan caffeine memiliki efek sinergistik yang berhubungan erat dengan inhibisi COX yang tidak hanya bersifat aditif, namun juga mempengaruhi mekanisme perubahan molekuler masing-masing obat penyusunnya.
Melalui tulisan ini, kami meninjau berbagai penelitian yang pernah menginvestigasi mengenai khasiat kombinasi ASA, acetaminophen, dan caffeine dalam mengatasi migraine dan nyeri kepala tipe tegangan. Tinjauan ini didasarkan pada database yang berasal dari pencarian artikel PubMed berbahasa Inggris dan Jerman sejak tahun 1966 hingga 2008, yang mengandung istilah “combination-analgesic, ASA, acetaminophen, paracetamol dan caffeine”. Untuk menjamin kualitas tinjauan, maka penelitian-penelitian yang kami tinjau merupakan penelitian acak terkontrol yang sesuai dengan kriteria Balk dkk.
Khasiat kombinasi obat yang mengandung ASA, acetaminophen, dan caffeine (COM)
Ada banyak percobaan klinis terkontrol yang pernah meneliti khasiat analgesik kombinasi obat yang terdiri atas ASA< acetaminophen, dan caffeine dalam mengatasi nyeri kepala idiopatik, yang dibandingkan dengan plasebo, kombinasi obat lain atau mono-analgesik lainnya (lihat Appendiks 1). Sebuah penelitian acak, buta-ganda, multicenter, yang terdiri atas tiga-cohort yang dilakukan oleh Goldstein dkk berhasil membandingkan kombinasi obat yang terdiri atas ASA 500 mg, acetaminophen 500 mg dan caffeine 130 mg dengan ibuprofen 400 mg serta plasebo dalam mengatasi migraine yang didasarkan atas khasiat analgesiknya, kecepatan aksi, dan pengaruh obat terhadap gejala-gejala lain yang berhubungan dengan migraine.
Perbandingan antara COM dengan ibuprofen
Kombinasi antara ASA, acetaminophen, dan caffeine memiliki khasiat yang jauh lebih baik  bila dibandingkan dengan ibuprofen, terutama dalam 2 jam setelah pemberian. Pasien yang mendapat obat kombinasi, dapat mengalami penurunan rasa nyeri sekitar 20 menit lebih cepat jika dibandingkan dengan pasien yang mendapat ibuprofen. Analgesik kombinasi juga dapat menurunkan intensitas nyeri yang jauh lebih besar jika dibandingkan dengan ibuprofen.
Perbandingan antara COM dengan plasebo
Ibuprofen dan analgesik kombinasi memiliki superioritas yang jauh lebih besar jika dibandingkan dengan plasebo. Untuk parameter efek obat terhadap gejala-gejala yang berhubungan dengan migraine seperti mual dan fotofobia, tidak ditemukan perbedaan yang berarti antara ibuprofen dengan analgesik kombinasi; namun perbedaan itu terlihat jelas ketika dibandingkan dengan plasebo. Peningkatan jumlah dosis ibuprofen yang sesuai dengan panduan dari European Federation of Neurological Societies (EFNS), seharusnya dapat memperkecil perbedaan antara masing-masing cohort. Sebuah penelitian terkontrol lain juga pernah dilakukan untuk membandingkan antara plasebo, kombinasi ASA 500 mg, acetaminophen 500 mg, dan caffeine 130 mg, serta sumatripan 50 mg dalam mengatasi migraine stadium awal berdasarkan khasiat analgesik, angka relaps, efek obat terhadap gejala sampingan migraine, tingkat kepuasan pasien terhadap terapi, pemulihan fungsi aktivitas sosial, dan efek samping obat.   
Perbandingan antara COM dengan sumatripan
Berdasarkan khasiat primer dan sekundernya, maka analgesik kombinasi memiliki efek yang lebih superior jika dibandingkan dengan sumatripan dan plasebo (hal ini dinilai berdasarkan penurunan intensitas nyeri dalam 4 jam setelah pemberian obat). Angka responder (yang dinilai berdasarkan perbandingan antara pasien nyeri kepala yang berhasil bebas dari nyeri moderat atau berat dengan pasien yang mengalami nyeri kepala ringan atau tanpa nyeri sama sekali) pada analgesik kombinasi juga jauh lebih tinggi jika dibandingakn dengan sumatripan, hal ini terlihat jelas sejak 2 jam setelah pemberian hingga akhir masa observasi (4 jam setelah pemberian obat); efek balik teramati dalam 30 menit pertama setelah pemberian. Angka relaps (yang ditentukan berdasarkan presentase pasien yang berhasil atau hampir bebas dari nyeri kepala selama 2 jam setelah pemberian obat, namun nyeri kepalanya timbul lagi dengan intensitas moderat hingga berat) pada tiga kelompok pasien yang diuji tidak jauh berbeda. Dengan mempertimbangkan efek obat terhadap fotofobian dan fonofobia, tingkat kepuasan pasien secara umum, dan  kembalinya fungsi aktivitas sehari-hari, maka dapat disimpulkan bahwa analgesik kombinasi memiliki keunggulan atas sumatripan; namun keunggulan tersebut tidak jauh berbeda jika kita hanya mempertimbangkan efek obat terhadap mual dan muntah.
Ada beberapa pasien dalam penelitian yang membutuhkan dosis triptan sumatritpan yang melebihi dosis 50 mg. Sebuah meta-analisis juga menunjukkan bahwa ada penurunan intensitas nyeri yang sedikit lebih besar pada pasien yang mendapat sumatriptan 100 mg.
Perbandingan antara COM dengan kombinasi obat lain, monoterapi, dan plasebo
Berdasarkan khasiat akhirnya (yang ditentukan melalui penurunan intensitas nyeri dalam 4 jam setelah pemberian obat), maka analgesik kombinasi memiliki keunggulan atas plasebo.
Diener dkk pernah membuat sebuah penelitian acak, buta ganda, multicenter, dengan jumlah sampel yang besar untuk membandingkan kombinasi ASA 500 mg, acetaminophen 400 mg, dan caffeine 100 mg dengan obat-obatan lain seperti kombinasi ASA 500 mg, acetaminophen 400 mg, tanpa caffeine, dengan salah satu jenis obat-obatan penyusun analgesik kombinasi (ASA 1000 mg, acetaminophen 1000 mg, dan caffeine 100 mg), serta dengan plasebo. Perbandingan itu dibuat berdasarkan gradien khasiat, waktu timbulnya onset aksi, dan kemampuan toleransi. Kohort penelitian ini terdiri atas pasien-pasien dengan nyeri kepala tipe tegangan dan migraine (84% migraine, 13% nyeri kepala tipe tegangan, 3% nyeri kepala yang tidak diketahui penyebabnya) yang secara umum, pasiennya menggunakan obat-obatan analgesik untuk mengatasi nyeri kepala. Penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi ASA, acetaminophen, dan caffeine memiliki khasiat yang sedikit lebih baik dari jenis terapi lainnya. Penelitian ini tidak hanya menginvestigasi khasiat analgesik trias kombinasi obat-obatan ini namun juga potensi analgesiknya. Khasiat akhir primer (primary end-point of efficacy) adalah waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk menghilangkan nyeri kepala pasien hingga intensitas nyerinya berkurang sebesar 50%. Onset aksi trias kombinasi jauh lebih cepat jika dibandingkan dengan terapi jenis lain. Median waktu kerja trias kombinasi adalah 1:05, sedangkan median waktu kerja untuk ASA dan acetaminophen, ASA saja, acetaminophen saja, dan placebo adalah 1:13, 1:19, 1:21, 1:47 dan 2:13. Semua terapi non-plasebo, kecuali penggunaan caffeine secara tunggal, memberikan khasiat yang jauh lebih baik jika dibandingkan dengan khasiat yang dihasilkan oleh plasebo. Trias kombinasi juga memiliki khasiat akhir sekunder yang lebih baik dari terapi-terapi jenis lain yang diuji. Waktu yang dibutuhkan oleh trias kombinasi dalam menurunkan intensitas nyeri pada visual analogue scale sebesar  10 mm, juga jauh lebih singkat bila dibandingkan dengan terapi-terapi lain. Trias kombinasi juga sangat unggul dalam mengembalikan fungsi normal pasien dalam aktivitas sehari-hari. Sejalan dengan hal tersebut, pasien yang mendapat trias kombinasi menganggap bahwa trias kombinasi merupakan obat yang lebih baik dari obat-obatan jenis lain. Sekitar 90% pasien dan dokter menyatakan bahwa trias kombinasi merupakan obat yang “sangat bagus” dan “bagus”. Sekitar lima puluh persen pasien yang terlibat dalam penelitian ini menyatakan bahwa nyeri yang mereka alami dapat teratasi dalam 30 menit setelah pemberian trias kombinasi.
Penelitian multicenter lain yang bersifat buta-ganda dengan kelompok pararel, yang melakukan investigasi terhadap dua episode terpisah nyeri kepala idopatik atau simptomatik berhasil mengungkapkan bahwa kombinasi ASA, acetaminophen dan caffeine memiliki khasiat yang lebih baik dari kombinasi obat lain yang tanpa caffeine, serta monoterapi ASA. Pada penelitian ini, pasien mengambil salah satu jenis analgesik berikut: (a) ASA 250 mg, acetaminophen 200 mg, dan caffeine 150 mg; (b) ASA 250 mg dan acetaminophen 250 mg; (c) ASA 500 mg, tiap kali nyeri kepala timbul, lalu mengambil lagi obat yang sama setelah 30 menit, apabila tablet pertama tidak memberikan efek. Untuk nyeri kepala yang pertama kali timbul, sekitar 83% pasien di grup (a), 75% dari grup (b), dan 71% dari grup (c) melaporkan “tidak mengalami gejala apapun” atau “teratasi secara substansial”. Selain itu, kelompok pasien (a) merupakan kelompok pasien yang paling sedikit menggunakan tablet obat, dan pada umumnya semua pasien kelompok (a), ingin menggunakan obat yang sama lagi apabila terjadi rekurensi. Tidak ada indikasi yang menunjukkan bahwa kombinasi (a) lebih dipilih karena efek psikotropika dari caffeine.
Empat buah penelitian crossover yang bersifat acak, buta ganda, plasebo terkontrol yang dilakukan oleh Migliardi dkk, sudah pernah menginvestigasi khasiat analgesik kombinasi obat yang terdiri atas ASA 500 mg, acetaminophen 500 mg, dan caffeine 130 mg yang dibandingkan dengan acetaminophen 1000 mg pada sekitar 1900 pasien yang mengalami episode nyeri kepala tipe tegangan. Semua penelitian itu berhasil mengungkapkan hasil yang sama, yakni: khasiat ASA, acetaminophen, caffeine > acetaminophen > plasebo, tanpa dipengaruhi oleh konsumsi caffeine.
Ada sebuah analisis yang dilakukan pada tiga penelitian plasebo terkontrol dari Lipton dkk mengenai khasiat dan tingkat keamanan obat kombinasi yang mengandung ASA 500 mg, acetaminophen 500 mg, dan caffeine 130 mg dalam mengatasi migraine yang dengan dan tanpa aura. Perbedaan yang signifikan dapat terlihat antara analgesik kombinasi dengan plasebo terutama pada khasiat akhir sekunder, penurunan intensitas nyeri dalam dua jam setelah pemberian, dan presentase pasien yang bebas nyeri atau hanya mengalami nyeri ringan dalam dua jam setelah pemberian. Dari tiga buah penelitian tersebut, terlihat dengan jelas bahwa analgesik kombinasi dapat menurunkan intensitas nyeri dengan poin yang jauh lebih besar dari efek plasebo.             
Analisis individual berhasil mengungkapkan bahwa dalam 1-6 jam setelah pemberian obat, maka ada lebih banyak pasien analgesik kombinasi yang hanya mengalami nyeri ringan atau bebas nyeri jika dibandingkan dengan pasien yang mendapat plasebo. Dalam dua jam setelah pemberian obat, analisis berhasil mengungkapkan bahwa 59,3% pasien non-plasebo hanya mengalami nyeri ringan atau bebas nyeri, sedangkan pada kelompok plasebo yang mengalami hal seperti itu hanya 32,8% pasien. Analgesik kombinasi secara signifikan juga lebih superior bila dibandingkan dengan plasebo dalam hal khasiat akhir sekunder, yang paramaternya dapat dinilai berdasarkan kembalinya fungsi normal pasien dalam aktivitas sehari-hari, dan berkurangnya gejala sampingan yang menyertai migraine. Sebuah analisis post-hoc yang dilakukan oleh Goldstein dkk terhadap semua serangan migraine yang berat dan akut, dapat terlihat jelas bahwa analgesik kombinasi memiliki keunggulan atas plasebo dalam semua parameter yang dinilai dalam penelitian. Salah satu penelitian juga pernah dilakukan untuk membandingkan antara kombinasi obat yang terdiri dari acetaminophen 1000 mg dan caffeine 130 mg, dengan naproxen dan plasebo. Parameter yang dinilai dalam penelitian ini adalah penurunan intensitas nyeri dan tingkat teratasinya nyeri. Hasil penelitian itu menunjukkan bahwa obat kombinasi dan naproxen memiliki keunggulan atas plasebo, namun tidak ada perbedaan khasiat yang berarti antara obat kombinasi dengan naproxen.
Efek yang tidak diinginkan
Efek jangka panjang yang tidak diinginkan dari penggunaan terapi analgesik kombinasi yang mengandung caffeine hingga saat ini masih menjadi perdebatan, oleh karena itu topik ini harus dibahas secara khusus. Perdebatan ini senantiasa mempertanyakan mengenai apakah kombinasi antara non-phenacetin dengan analgesik akan meningkatkan resiko penyalahgunaan dan ketergantungan, apakah obat-obatan tersebut akan bersifat lebih nefrotoksik, dan apakah obat-obatan itu akan meningkatkan resiko medication-overuse headache (MOH) ketika digunakan secara berlebihan.
Nefropati Analgesik
Bukti pertama yang menunjukkan adanya nefropati yang berhubungan dengan phenacetin (yang ditandai oleh sklerosis kapiler dan nekrosis papiler) pertama kali diketahui sejak pertengahan abad ke-20. Beberapa penulis telah mengamati hubungan antara penggunaan kombinasi analgesik bebas phenacetin dengan nefropati. Namun temuan ini dikritik oleh banyak pihak atas dasar kurangnya data mengenai jumlah dosis analgesik phenacetin yang telah dikonsumsi serta adanya kelemahan dalam penentuan prosedur dan metodologi yang digunakan pada penelitian tersebut.
Adanya fakta yang menunjukkan bahwa obat-obatan analgesik golongan phenacetin belum juga ditarik dari pasaran hingga beberapa dekade lalu, serta gangguan nefropati analgesik adalah suatu efek yang bersifat jangka panjang, maka kerangka waktu merupakan hal yang sangat menentukan hasil penelitian tersebut. Berbeda dengan penelitian terdahulu, baru-baru ini penelitian otopsi berhasil menunjukkan bahwa tidak ada hubungan antara penggunaan analgesik non-phenacetin dengan nefropati analgesik. Temuan ini sudah dikonfirmasi melalui penelitian epidemiologi yang dilakukan di Flanders dan Australia. Penurunan prevalensi nefropati anakgesik juga ditemukan di Amerika Serikat dan Kanada sejak adanya larangan penjualan analgesik kombinasu yang mengandung phenacetin.
Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa analgesik non-phenacetin tidak berhubungan dengan peningkatan resiko gangguan ginjal. Namun kita harus mencamkan dalam pikiran bahwa resiko tersebut tidak sepenuhnya dapat disingkirkan.
Medication-overuse headache (MOH)/nyeri kepala akibat penggunaan obat secara belebihan
Penggunaan analgesik secara berlebihan selama lebih dari 10-15 hari dalam sebulan dapat menginduksi MOH, yang memiliki gejala berupa nyeri holosefalik yang bersifat difus, dan tumpul, dengan durasi yang lama. Penggunaan triptan yang berlebihan juga dapat meningkatkan frekuensi migrain dan memprovokasi nyeri kepala yang menyerupai migraine. Penelitian yang dilakukan oleh Baumgartner dkk pada 54 pasien MOH berhasil mengungkapkan bahwa pasien-pasien yang mengalami MOH pada umumnya sudah pernah menggunakan sekurang-kurangnya satu jenis sediaan obat yang mengandung caffeine, 63% di antaranya sudah pernah menggunakan sediaan obat yang mengandung barbiturate, dan 26% lainnya sudah pernah menggunakan sediaan obat yang mengandung codeine. Dari penelitian itu dapat disimpulkan bahwa MOH dapat diinduksi oleh salah satu substansi tersebut. Delapan puluh persen sediaan obat-obatan yang digunakan oleh pasien penelitian tersebut juga mengandung ergotamine, yang juga dapat memprovokasi nyeri kepala yang menyerupai migraine.
Analisis data penelitian tersebut hanya didasarkan atas zat aktif yang terkandung dalam obat bukan zat-zat lain yang ikut menyusun sediaan obat tersebut. Beberapa pengamat merasa bahwa caffeine yang dikombinasikan dengan analgesik tidak sepenuhnya dapat dianggap sebagai penyebab utama onset MOH.
Di lain pihak, ada penelitian lain yang membandingkan antara migraine yang dialami oleh para pengguna obat secara belebihan yang bebas nyeri kepala dengan pasien yang mengalami nyeri kepala akibat MOH, berdasarkan jenis sediaan yang digunakan. Penelitian ini tidak memiliki dasar dalam mementukan prioritas pemberian analgesik yang mengandungcaffeine pada MOH. Enam belas persen pasien pada penelitian ini menggunakan kombinasi ASA, acetaminophen, dan caffeine; namun hanya 4% pasien yang mengalami MOH.
Potensi penyalahgunaan dan ketergantungan yang diakibatkan oleh penggunaan analgesik yang mengandung caffeine
Dari sudut pandang intuitif, kita akan setuju bahwa efek psikotropika caffeine pada analgesik akan berpotensi menyebabkan penggunaan obat analgesik secara berlebihan. Beberapa peneliti menggunakan hipotesis ini guna mengevaluasi penelitian nefrolgi atau data penggunaan analgesik. Potensi ketergantungan fisik dan psikologis terhadap analgesik yang mengandung caffeine sudah pernah diteliti oleh berbagai peneliti. Gejala-gejala putus obat klasik dapat timbul dalam 12-24 jam setelah penghentian pemberian dosis caffeine secara tiba-tiba; gejala yang paling sering dilaporkan adalah nyeri kepala, letargi, kelemahan, kelelahan dan gangguan pemusatan perhatian. Hingga saat ini belum ada korelasi yang dapat menghubungkan antara jumlah kopi yang dikonsumsi dengan onset gejala putus obat. Timbulnya toleransi terhadap caffeine yang bersifat sekunder akibat intake caffeine secara reguler, sudah pernah ditunjukkan pada model hewan, dengan sejumlah efek fisiologis, termasuk efek aversive. Namun hingga saat ini belum ada data serupa yang menggunakan subyek manusia. Hal ini kemungkinan disebabkan olehe dua faktor, yakni: perbedaan sensitivitas dan kadar toleransi masing-masing manusia terhadap efek caffeine, dan akumulasi kadar caffeine pada tubuh manusia bersifat non-linear. Secara tersirat banyak ahli yang menyatakan bahwa, intake analgesik yang mengandung caffeine memiliki keterkaitan dengan gejala nyeri kepala yang berhubungan dengan efek putus obat. Namun hipotesis ini gagal menunjukkan bahwa gejala putus obat akan timbul dalam 12-24 jam setelah pasien berhenti mengonsumsi analgesik yang mengandung caffeine. Jika kita menggunakan sudur pandang penggunaan caffeine dalam minuman, maka sangat tidak mungkin gejala-gejala putus obat akan terprovokasi oleh pemutusan penggunaan obat analgesik yang mengandung caffeine secara tiba-tiba.
Data-data yang menunjukkan potensi ketergantungan psikologis manusia terhadap caffeine hingga saat ini tidak konsisten. Pada penelitian terdahulu ada indikasi yang menunjukkan bahwa ketergantungan yang bersifat ringan dapat terjadi pada penggunaan minuman yang ber-caffeine. Namun untuk soal minuman, ada faktor aroma yang memainkan peranan penting dalam penentuan suka tidak sukanya seseorang terhadap minuman tersebut. Sehingga banyak ahli yang menganggap bahwa penelitian tersebut tidak benar-benar bersifat buta ganda.
Substansi yang secara potensial menyebabkan ketergantungan biasanya memiliki efek psikoaktif. Penelitian yang mencoba menentukan apakah dosis caffeine pada obat-obatan analgesik dapat bersifat psikoaktif hingga saat ini juga masih menunjukkan hasil yang inkonsisten; selain itu belum ada hasil penelitian yang dapat menentukan pengaruh jangka panjang caffeine dalam mempengaruhi habituasi. Substansi yang memiliki potensi untuk memprovokasi ketergantungan psikologis biasanya dapat menginduksi pelepasan dopamine pada nucleus accumbens (Nacc). Namun efek ini tidak terlihat pada penggunaan caffeine dengan dosis 200 hingga 300 mg.
Suatu kelompok pakar internasional berkesimpulan bahwa data-data yang ada saat ini masih belum adekuat dalam mereplikasi kondisi yang sesuai dengan penggunaan analgesik yang mengandung caffeine, karena sulitnya untuk mengisolasi pasien dari makanan dan minuman yang mengandung caffeine selama penelitian berlangsung. Dengan demikian, bukti-bukti yang menunjukkan adanya potensi ketergantungan pada penggunaan analgesik yang mengandung caffeine, merupakan data yang bersifat inkonsisten. Hingga saat ini belum ada bukti yang relevan dengan potensi ketergantungan akibat penggunaan analgesik yang mengandung caffeine. Namun kita juga belum punya bukti definitif yang menunjukkan bahwa sediaan analgesik yang mengandung caffeine, sepenuhnya aman buat pasien.
Pembahasan
Obat-obatan OTC merupakan jenis terapi yang paling sering digunakan untuk mengatasi migraine dan nyeri kepala tipe tegangan. Sediaan obat ini menunjukkan sejumlah keuntungan karena obat-obatan ini mudah didapatkan dan harganya lebih murah jika dibandingkan dengan obat-obatan antinyeri yang biasanya diresepkan oleh dokter. Selain itu, kebanyakan resep analgesik yang digunakan untuk mengatasi migraine dan nyeri kepala tipe tegangan memiliki sejumlah kontraindikasi serta efek samping. Karena analgesik kombinasi memiliki peranan pentung dalam terapi nyeri kepala idiopatik; maka secara komersial, obat-obatan ini sangat sukses di pasaran, terutama obat-obatan yang mengandung ASA dan acetaminophen yang di-koformulasi dengan caffeine.
Sejumlah penelitian telah menunjukkan khasiat analgesik sediaan obat-obatan ini dalam mengatasi migraine dan nyeri kepala tipe tegangan, dan obat-obatan tersebut juga lebih superior jika dibandingkan dengan monoterapi. Selain memiliki efek analgesik, obat-obatan kombinasi ini juga dapat mengembalikan fungsi pasien dalam beraktivitas sehari-hari.
Efek potensiasi caffeine memiliki sejumlah keuntungan. Pertama, caffeine dapat meningkatkan potensi analgesik, yang sering kali tidak dapat dicapai melalui pemberian mono-analgesik saja. Kedua, analgesik campuran yang di-koformulasi dengan caffeine, dapat memberikan efek analgesia penuh meskipun dosis yang digunakan lebih rendah atau setengahnya saja. Karena obat-obatan COM memiliki efek adjuvan analgesik, maka kita dapat menurunkan dosis acetaminophen. Secara klinis, hal ini sangat penting karena acetaminophen dapat menginduksi toksisitas hati, terutama jika digunakan dengan dosis lebih dari 4 g/hari.
Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa kombinasi antara ASA dan acetaminophen yang di-koformulasi dengan caffeine miliki khasiat dalam mengatasi nyeri kepala dan gejala-gejala sampingan yang menyertai migraine. Ada juga bukti yang menunjukkan superioritas analgesik kombinasi atas monoterapi dalam mengatasi gejala sampingan migraine. Namun bukti statistik ini masih menjadi perdebatan, terutama ketika kita akan mengimplikasikannya secara klinis.
Ibuprofen tidak dikombinasikan dengan caffeine dalam terapi nyeri kepala. Selain itu, monoterapi ibuprofen terlihat lebih inferior jika dibandingkan dengan analgesik kombinasi dalam menurunkan intensitas nyeri. Efek adjuvan analgesik dari caffeine dengan jelas memperlihatkan adanya korelasi antara jumlah dosis dengan khasiat obat. Efek ini memiliki keterkaitan yang erat dengan metabolisme katekolamine dalam tubuh.
Pada tinjauan ini, kami hanya menggunakan penelitian-penelitian mengenai peranan analgesik kombinasi dalam mengatasi nyeri kepala meskipun sebenarnya, masih banyak penelitian lain yang membahas mengenai peranan analgesik kombinasi dalam mengatasi jenis nyeri yang lain.
The US Headache Consortium telah menetapkan bahwa kombinasi ASA dan acetaminophen yang di-koformulasi dengan caffeine sebagai pilihan pertama untuk manajemen migraine akut yang bersifat ringan dan moderate. Rekomendasin EFNS juga mengindikasikan bahwa analgesik kombinasi lebih efektif dari monoterapi atau obat-obatan analgesia yang tanpa caffeine. Deutsche Migra¨ne- und Kopfschmerz-Gesellschaft, DMKG, merekomendasikan bahwa kombinasi ASA dan acetaminophen yang di-koformulasi dengan caffeine sebagai pilihan pertama untuk terapi nyeri kepala tipe tegangan dan migraine dalam self-medication, termasuk untuk serangan migraine berat dan serangan migraine yang berhubungan dengan siklus menstruasi. Kita telah mengetahui bersama bahwa penggunaan ASA berhubungan dengan perdarahan gastrointestinal, meskipun hingga saat ini kita belum melihat adanya bukti yang menunjukkan bahwa substansi ini dapat memprovokasi perdarahan intraserebral (lihat Appendiks 1). Efek analgetik ASA bersifat dose-dependent dan bila dosisnya < 350 mg, ASA justru menjadi tidak lebih efektif dari plasebo. Sehingga, penurunan dosis ASA untuk mencegah perdarahan merupakan hal yang mustahil. Jika dibandingkan dengan monoterapi, efek samping pada traktus gastrointestinal cenderung lebih sering ditemukan pada penggunaan terapi analgesik kombinasi. Fenomena yang sama juga diamati pada efek samping obat terhadap SSP, meskipun hal tersebut lebih jarang ditemukan pada penggunaan sumatriptan 50 mg (lihat Apendiks 1).
Perdebatan yang berhubungan dengan analgesik kombinasi hingga saat ini masih berputar pada efek samping potensial obat apabila digunakan secara kronik, seperti nefropati, MOH, dan kemungkinan ketergantungan yang diinduksi oleh penggunaan caffeine.
Bukti-bukti yang menunjukkan bahwa analgesik non-phenacetin dapat menginduksi nefropati analgesik hingga saat ini masih kontroversial. Hal ini disebabkan oleh masalah metodologi penelitian serta adanya kesulitan untuk mengaplikasikan model hewan pada kondisi manusia. Namun dari penelitian epidemiologi terbaru, dapat terlihat jelas bahwa tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa analgesik kombinasi non-phenacetin bersifat lebih nefrotoksik jika dibandingkan dengan analgesik monoterapi lainnya. Dua kelompok pakar internasional telah menyimpulkan bahwa kombinasi analgesik non-phenacetin yang di-koformulasikan dengan caffeine tidak meningkatkan resiko nefrotoksik, meskipun digunakan dosis yang cukup tinggi selama bertahun-tahun. Selain itu, tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa analgesik kombinasi lebih mungkin menyebabkan MOH, jika dibandingkan dengan analgesik monoterapi.
Dari bukti-bukti yang ada saat ini, kita dapat dapat melihat bahwa efek putus caffeine tidak akan menstimulasi atau meningkatkan penggunaan analgesik secara berlebihan; tidak ada juga bukti yang menunjukkan bahwa analgesik campuran dalan meningkatkan resiko penggunaan analgesik monoterapi secara berlebihan. Kombinasi ASA dan acetaminophen yang di-koformulasikan dengan caffeine akan memberikan manfaat apabila digunakan maksimal 10 hari dalam sebulan dan 3 hari secara berturut-turut.
Bukti-bukti yang ada saat ini mengindikasikan bahwa tidak ada hubungan antara penggunaan analgesik kombinasi dengan peningkatan resiko nefrotoksik, MOH, atau ketergantungan yang disebabkan oleh penggunaan caffeine. Meskipun begitu, kita masih perlu penelitian farmakologis dengan subyek manusia agar bisa memperoleh hasil penelitian yang lebih akurat.  
Relevansi untuk praktik klinis
Nyeri kepala tipe tegangan dan migraine merupakan dua buah gejala yang sering kali dihadapi oleh dokter umum dan ahli penyakit dalam. Terapi yang paling sering digunakan untuk mengatasi gangguan tersebut adalah obat-obatan OTC, yang harganya lebih murah jika dibandingkan dengan obat-obatan anti-nyeri yang diresepkan oleh dokter. Obat-obatan OTC kombinasi memainkan peranan yang sentral dalam terapi nyeri kepala idiopatik.
Kombinasi antara ASA dan acetaminophen yang di-koformulasi dengan caffeine merupakan jenis analgesik kombinasi yang paling sering digunakan di seluruh dunia. Sediaan obat-obatan ini dianggap berkhasiat dan aman dalam mengatasi nyeri kepala tipe tegangan dan migraine. Oleh karena itu, obat tersebut sangat direkomendasikan oleh asosiasi kedokteran di Jerman, Amerika Serikat dan beberapa negara Eropa lainnya, sebagai terapi lini pertama dalam mengatasi nyeri kepala.

Konflik Kepentingan
Anneken: konsultan dari Astra, Boehringer,
Husstedt: Komite Penasehat Boehringer, BMS: konsultan dari Astra, Behring Boehringer, BMS, Bayer, GSK, Gilead, Gru¨nenthal, Pfizer, Lilly, MSD; Roche, Schwabe, dana penelitian ini berasal dari Gilead.
Evers: konsultan dari llergan, Berlin Chemie, Boehringer, Desitin, Dysport, Eisai, GSK, MSD, No-vartis, Pfizer, UCB, Weber & Weber.

Apendiks Referensi
1. Haag G, Evers S, May A,et al. Selbstmedikation bei Migra¨ne und Kopfschmerz vom Spannungstyp. Evi-denzbasierte Empfehlungen der Deutschen Migra¨ne- und
Kopfschmerz-Gesellschaft.Nervenheilkunde 2004; 23: 415–430.
2. Stovner LJ, Hagen K, Jensen R, et al. The global burden of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia 2007; 27: 193–210.
3. Lyngberg AC, Rasmussen BK, Jorgensen T, et al. Incidence of primary headache: a Danish epidemiologic follow-up study. Am J Epidemiol 2005; 11: 1066–1073.
4. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE,et al.Efficacy and safety of acetaminophen, acetylsalicyclic acid, and caf-feine in alleviating migraine headache pain. Three dou-ble-blind, randomised, placebo-controlled trials. Arch Neurol 1998; 55: 210–217.
5. Lipton RB, Stewart WF, Diamond S,et al.Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache 1998; 41: 646–657.
6. Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR,et al. Acetami-nophen, acetylsalicyclic acid, and caffeine in combina-tion versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study. Headache 1998; 46: 444–453.
7. Michel P. Socioeconomic costs of headache. In: Olesen J, Telft-Hansen P, Welch KMA, eds.The Headaches. Phil-adelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: 33–40.
8. Aicher B, Kraupp O. [Effectiveness of fixed analgesic combinations exemplified by Thomapyrin] Zweck-ma¨├čigkeit fixer Analgetika kombinationen am Beispiel
von Thomapyrin. Wien, Klin Wochenschr1996; 108: 219–233.
9. Aicher B, Hinz B, Sittl R,et al.Antipyretische Analge-tika (AA)-Wirkstoffprofile. In: Waldvogel HH, eds.Analgetika – Antinozizeptiva – Adjuvanzien. Handbuch
fu¨r Schmerzpraxis. Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2000: 527–587.
10. Fiebich BL, Lieb K, Hu¨ll M,et al.Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicy-clic acid on prostaglandin E2 synthesis in rat microglial cells. Neuropharmacology 2000;39:2205–2213.
11. Fischer V. Direct electron spin resonance detection of free radical intermediates during peroxidase catalyzed oxidation of phenacetin metabolites.Chem Biol Interact
1986;60:115–127.
12. Fiebich BL, Candelario-Jalil E, Mantovani M, et al. Modulation of catecholamine release from rat striatal slices by the fixed combination of acetylsalicyclic acid,
paracetamol and caffeine. Pharmacol Res 2006;53:391–396.
13. Diener HC, Pfaffenrath V, Pageler L,et al. The fixed combination of acetylsalicyclic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicen-tre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel-group study. Cephalalgia 2005; 25: 776–787.
14. Ward N, Whitney C, Avery D, et al. The analgesic effects of caffeine in headache. Pain 1991; 44: 151–155.
15. Migliardi JR, Armellino JJ, Friedman M,et al.Caffeine as an analgesic adjuvant in tension headache. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 576–586.
16. Schachtel BP, Thoden WR, Konerman JP,et al. Head-ache pain model for assessing and comparing the efficacy of over-the-counter analgesic agents. Clin Pharmacol Ther 1991; 50: 322–329.
17. Bromm B. Zur analgetischen Wirksamkeit von Paracet-amol und Acetylsalicylsa¨ure in experimentellem Schmerzmodell. Der Schmerz 1994; 9: 5–11.
18. Sawynok J. Pharmacological rationale for the clinical use of caffeine. Drugs 1995; 49: 37–50.
19. Mihatsch MJ, Khanlari B, Brunner FP. Obituary to analgesic nephropathy – an autopsy study. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 3139–3145.
20. Balk M, Bonis PAL, Moskowitz H,et al.Correlation of Quality Measures With Estimates of Treatment Effect in Meta-analyses of Randomized Controlled Trials. JAMA
 2002; 22: 2973–2982.
21. Evers S, Afra J, Frese A,et al.EFNS guideline on the drug treatment of migraine – report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2006; 13: 560–572.
22. Goldstein J, Hoffman HD, Armellino JJ,et al. Treat-ment of severe, disabling migraine attacks in an over-the-counter population of migraine sufferers: results from
three randomised, placebo-controlled studies of the combination of acetaminophen, acetylsalicyclic acid, and caffeine. Cephalalgia 1999; 19: 684–691.
23. Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR,et al. Acetami-nophen, Acetylsalicyclic acid, and Caffeine versus sumatriptan Succinate in the early treatment of migraine: results from the ASSET trial. Headache 2005; 45: 973–982.
24. Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB,et al.Oral triptans (serotonin 5-HT (1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001; 358: 1668–1675.
25. Landy S. Migraine throughout the life cycle. Neurology 2004; 62:2–8.
26. Bosse K, Ku¨hner A. Behandlung von Kopfschmerzen verschiedenster Genese. Wirksamkeit und Vert-ra¨glichkeit einer coffeinhaltigen Analgetika-Kombina-tion – Ergebnisse einer Doppelblind-Multicenter-Studie. Kopfschmerz 1988; 38: 3879–3884.
27. Lipton RB, Baggish JS, Stewart WF,et al.Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind, placebo-con-trolled, population-based study. Arch Intern Med 2000; 160: 3486–3492.
28. Silberstein SD, Armellino JJ, Hoffman HD, et al. Treatment of menstruation-associated migraine with the non-prescription combination of acetaminophen, acetylsalicyclic acid, and caffeine: results from three randomised, placebo-controlled studies. Clin Ther 1999; 21: 475–491.
29. Pini LA, Del Bene E, Zanchin G,et al.Tolerability and efficacy of a combination of paracetamol and caffeine in the treatment of tension-type headache: a randomised, double-blind, double-dummy, cross-over study versus placebo and naproxen sodium.J Headache Pain 2008; 9: 367–373.
30. Elseviers MM, De Broe ME. A long-term prospective controlled study of analgesic abuse in Belgium.Kidney Int 1995; 48: 1912–1919.
31. Pommer W, Bronder E, Greiser E,et al.Regular anal-gesic intake and the risk of end-stage renal failure.Am J Nephrol 1989; 9: 403–412.
32. Feinstein AR, Heinemann LAJ, Curhan GC, et al. Relationship between nonphenacetin combined analge-sics and nephropathy: a review. Kidney Int 2000; 58: 2259–2264.
33. Michielsen P, DeSchepper P. Trends of analgesic nephropathy in two high-endemic regions with different legislations. J Am Soc Nephrol 2001;12: 550–556.
34. Gaukt HM, Barrett BJ. Analgesic nephropathy. Am J Kidney Dis 1998; 32: 351–360.
35. Fort W. Schwach wirksame Analgetika – eine phar-makologische Standortbestimmung.Dtsch Apoth Ztg 1987; 51: 17–22.
36. Limmroth V, Katsarava Z, Fritsche G,et al.Features of medication overuse headache following overuse of dif-ferent acute headache drugs. Neurology 2002; 59: 1011–1014.
37. Fritsche G, Diener HC. Medication overuse headache – what is new? Expert Opin Drug Saf 2002; 1: 331–338.
38. Baumgartner C, Wessely P, Bingo¨lC,et al. Longterm prognosis of analgesic withdrawal in patients with medication-overuse headaches. Headache 1989; 29: 510–514.
39. Haag G. Kombinationsanalgetika in der Kopfschmerz-therapie. DAZ 1998; 38: 229–234.
40. Scholz E, Diener HC, Geiselhart S. Medication-overuse headache – does a critical dose exist? In: Diener HC, Wilkinson M, eds.Medication-Overuse Headache. Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 1998: 20–28.
41. Lane JD. Effects of brief caffeinated-beverage depriva-tion on mood, symptoms, and psychomotor perfor-mance. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 203–208.
42. Griffiths RR, Woodson PP. Caffeine physical depen-dence: a review of human and laboratory animal studies. Psychopharmacology 1988; 94: 437–451.
43. Denaro CP, Brown CR, Jacob PI,et al.Effects of caf-feine with repeated dosing. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 273–278.
44. Denaro CP, Brown CR, Wilson M,et al.Dose-depen-dence of caffeine metabolism. Clin Pharmacol Ther 1990; 31: 358–369.
45. Feinstein AR, Heinemann LAJ, Dalessio D,et al. Adhoc Review Committee: do caffeine-containing analge-sics promote dependence? A review and evaluation. Clin Pharmacol Ther 1990; 68: 457–467.
46. Dews PB, Curtis GL, Hanford KJ,et al.The frequency of caffeine withdrawal in a population-based survey and in a controlled, blinded experiment. J Clin Pharmacol 1999; 39: 1–12.
47. O¢Brien CP. Is there an abuse potential for caffeine-containing analgesic combinations? In: Holtz A, ed. Advances in the Management of Acute Pain. International Congress and Symposium series 218. London: Royal Society of Medicine Press Limited, 1996: 218.
48. Liebermann HR, Wurtmann RJ, Emde GG,et al.The effects of caffeine and acetylsalicyclic acid on mood and performance. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 315–320.
49. Stern KN, Chait LD, Johanson CE. Reinforcing and subjective effects of caffeine in normal human volun-teers. Psychopharmacology 1989; 98: 81–88.
50. Fredholm BB, Ba¨ttig K, Holmen J, et al. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133.
51. Schoenen J, Wang W. Tension-type headache. In: Goadsby PJ, Silberstein SD,  eds.Headache. Boston: Butterworth-Heinemann, 1997: 177–200.
52. Silberstein SD. Migraine.Lancet 2004; 363: 381–391.
53. Matchar DB. Acute management of migraine. Highlights of the US Headache Consortium. Neurology 2003; 60: 21–23.
54. Gaciong Z. The real dimension of analgesic activity of aspirin.Thromb Res 2003; 110: 361–364.
55. Silberstein SD. Practice parameter: evidence based guidelines for migraine headache: (an evidence based review) Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 55: 754–762.



Appendiks 1: Ringkasan penelitian-penelitian mengenai khasiat kombinasi acetylsalicyclic acid (ASA) and acetaminophen yang di-koformulasi dengan caffeine
Penelitian
Desain penelitian
Sediaan dan dosis
Tipe nyeri kepala
Khasiat
Efek samping
Bosse and
Ku¨hner [26]
Multicenter, buta-ganda, acak; penelitian dengan kelompok pararel
Manajemen dua episode nyeri kepala
Tiga kelompok:
1. Acetylsalicyclic acid 250 mg,
acetaminophen 200 mg dan
caffeine 50 mg (n= 352)
2. Acetylsalicyclic acid 250 mg dan
acetaminophen 250 mg (n= 361)
3. Acetylsalicyclic acid 500 mg
(n= 375)
Mengulangi pemberian obat dengan dosis yang sama jika tidak ada respon berarti setelah 30 menit pemberian
Nyeri kepala idiopatik dan simptomatik
Khasiat obat-obatan yang diujicoba:
Analgesik campuran > ASA dan
acetaminophen > ASA.
Dosis yang digunakan untuk analgesik kombinasi, jauh lebih kecil, namun khasiatnya lebih disukai pasien
Insidensi efek samping sangat rendah. Efek samping utama adalah gejala-gejala gastrointestinal (Gr. 1 9.8%, Gr. 2
6.5%, Gr. 3 8.4%) dan SSP Gr. 1 5%, Gr. 2 3.1%, Gr. 3
2.9%)
Migliardi
et al.[15]
Meta-analisis pada empat buah penelitian multicenter, buta-ganda, acak, dengan kontrol plasebo, penelitian crossover
Manajemen dua episode nyeri kepala terpisah yang disertai dengan pemberian salah satu obat dari tiga kelompok di bawah ini (n= 1717)
1. Acetaminophen 500 mg, ASA
500 mg dan caffeine 130 mg
(analgesik campuran)
2. Acetaminophen 1000 mg
3. Placebo
Nyeri kepala tipe tegangan yang bersifat episodik
Perbandingan khasiat masing masing obat: analgesik campuran > acetaminophen > plasebo
Insidensi efek samping pada analgesik kombinasi (17%) jauh lebih besar bila dibandingkan dengan acetominophen (10%) dan plasebo (9%). Efek samping utama adalah gejala gastrointestinal, (Gr. 1 9%, Gr. 2
5%, Gr. 3 5%), ketegangan
(Gr. 1 4%, Gr. 2 1%, Gr. 3
1%) dan disorientasi (Gr.
1 4%, Gr. 2 2%, G.r 3 1%
Lipton
et al.[4]
Meta-analisis pada tiga buah penelitian buta ganda, acak dengan kontrol plasebo, penelitian dengan kelompok yang pararel (dua buah penelitian multicenter, satu penelitian monocenter)
Manajemen episode nyeri kepala
Dua kelompok:
1. Acetaminophen 500 mg, ASA
500 mg dan caffeine 130 mg
(mixed analgesic) (n= 602)
2. Placebo (n= 618
Migraine moderat dan akut yang dengan dan tanpa aura
Analgesik campuran jauh lebih superior bila dibandingkan dengan plasebo,hal tersebut diketahui dari khasiat primer (penurunan intensitas nyeri; proporsi pasien yang mengalami nyeri ringan atau bebas nyeri dalam 2 jam setelah pemberian) dan khasiat sekunder (khasiat yang didasarkan pada penurunan gejala sampingan migraine; perbaikan aktivitas sehari-hari)
Efek samping yang ditemukan pada dua kelompok coba tidak jauh berbeda (2%). Tidak ada efek samping yang serius. Mual
(4.9% vs. 1.7%), kecemasan (4.4% vs. 0.8%) dan
Disorientasi (2.8% vs.
1.1%) lebih sering ditemukan pada kelompok
non-plasebo; muntah lebih sering ditemukan pada kelompok plasebo group (1.6% vs. 0.2%
Goldstein
et al.[22]
Meta-analisis pada tiga buah penelitian buta ganda, acak dengan kontrol plasebo, penelitian dengan kelompok yang pararel (dua buah penelitian multicenter, satu penelitian monocenter)
Manajemen episode nyeri kepala
Dua kelompok:
1. Acetaminophen 500 mg, ASA
500 mg dan caffeine 130 mg
(mixed analgesic) (n= 89)
2. Placebo (n= 83)
Migraine berat dan akut yang tak tertahankan dengan dan tanpa aura
Analgesik campuran jauh lebih superior jika dibandingkan dengan plasebo, hla tersebut diketahui dari angka responder, penurunan intensitas nyeri, dan efek obat terhadap gejala sampingan migraine.
Insidensi efek samping sangat rendah. Efek samping pada masing-masing kelompok coba tidak jauh berbeda.
Silberstein
et al.[28]
Meta-analisis pada tiga buah penelitian buta ganda, acak dengan kontrol plasebo, penelitian dengan kelompok yang pararel (dua buah penelitian multicenter, satu penelitian monocenter)
Manajemen episode nyeri kepala
Dua kelompok:
1. Acetaminophen 500 mg dan
acetylsalicyclic acid 500 mg dan
caffeine 130 mg (mixed analgesic)
2. Placebo
Migraine stadium awal dengan atau tanpa aura
1. pasien yang mengalami menstruasi yang berhubungan dengan migraine (n=185)
2. pasien yang mengalami menstruasi tanpa berhubungan langsung dengan migraine (n=781)
Analgesik campuran dan acetaminophen juga lebih superior bila dibandingkan dengan plasebo, hal tersebut dapat diketahui dari angka responder dan gejala sampingan migraine
Efek samping analgesik kombinasi jauh lebih besar jika dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Efek samping analgesik kombinasi tidak jauh berbeda dengan efek samping obat monoterapi
Goldstein
et al.[23]
Penelitian multicenter, buta ganda, acak dengan kontrol plasebo, penelitian dengan kelompok yang pararel
Manajemen episode nyeri kepala
Tiga kelompok:
1. Acetaminophen 500 mg, ASA
500 mg dan caffeine 130 mg
(mixed analgesic) (n= 69)
2. Sumatriptan 400 mg (n= 666).
Group 3: placebo (n= 35)
Migraine stadium awal dengan atau tanpa aura
Analgesik campuran lebih superior jika dibandingkan dengan sumatriptan dan plasebo. Hal itu diketahui dari khasiat analgesia dan angka responder dalam 2 jam setelah pemberian,
Superioritas analgesik campuran terhadap sumatriptan juga dapat diketahui dari kembalinya fungsi normal pasien dalam kehidupan sehari-hari, penurunan gejala fonofobia/fotofobia; dan tingkat kepuasan pasien. tidak ada perbedaan yang signifikan antara analgesik campuran dengan sumatriptan dalam parameter angka kekambuhan, serta insidensi gejala mual dan muntah.
Insidensi efek samping cukup rendah.
Efek samping utama adalah gejala gastrointestinal (analgesik campuran 21.7%,
sumatriptan 7.5%, plasebo
5.7%) dan gejala SSP (analgesik campuran 7.2%, sumatriptan
10.4%, placebo 11.4%). Tidak ada efek samping yang bersifat serius.
Dieneret al.[13]
Penelitian multicenter, buta ganda, acak dengan kontrol plasebo, penelitian dengan kelompok yang pararel
Manajemen dua episode nyeri kepala yang terpisah dengan menggunakan terapi yang sama
Enam kelompok:
1. Acetylsalicylic acid 500 mg,
acetaminophen 400 mg dan
caffeine 100 mg (n= 553)
2. Acetylsalicylic acid 500 mg dan
acetaminophen 400 mg (n= 561)
3. Acetylsalicyclic acid 1000 mg
(n= 296)
4. Acetaminophen 1000 mg
(n= 284)
5. Caffeine 100 mg (n= 143)
6. Placebo (n= 146)
Migraine stadium awal dengan dan tanpa aura (84%) dan nyeri kepala tipe tegangan (13%) yang menggunakan analgesik untuk mengatasi nyeri kepala
Superioritas ditentukan berdasarkan waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk menurunkan intensitas nyeri sebesar 50% pada analgesik campuran versus ASA
Dan acetaminophen,
acetylsalicylic acid,
acetaminophen, caffeine,
placebo – acetylsalicylic acid
dan acetaminophen,
acetylsalicylic acid,
acetaminophen versus
placebo. Superioritas dihitung berdasarkan khasiat sekunder (penurunan intesitas nyeri sebesar 10 mm pada VAS, penurunan nyeri, aktivitas sehari-hari pasien, dan tingkat kepuasan pasien) p-ada analgesik campuran versus SA
and aceta-minophen, acetyl-salicylic acid, acetamino-phen, caffeine and placebo
Insidensi efek samping sebesar 7,4%. Efek samping utama adalah gejala gastrointestinal (Gr. 1 4.1, Gr. 2
1.8%, Gr. 3 2.5%, Gr. 4 1.1%,
Gr 5. 0%, Gr 6 0%) dan gejala SSP
(Gr. 1 1%, Gr. 2 0.6%. Gr.
3 0.4%, Gr. 4 1.1%, Gr. 5 0%,
Gr. 6 0%)
Ditemukan tujuh buat efek samping serius pada 141 kasus: acute Gr. 1
enteritis, acute Gr. 4 ulcerous
colitis, efek samping serius lainnya adalah Gr. 5
(gatal dan keram otot).
Gejala-gejala ini berkaitan erat dengan percobaan obat.
Goldstein
et al.2006
Penelitian multicenter, buta ganda, acak dengan kontrol plasebo, penelitian dengan kelompok yang pararel
Manajemen nyeri kepala episodik pada tiga kelompok:
1. Acetaminophen 500 mg, ASA
500 mg dan caffeine 130 mg
(analgesik campuran) (n= 669)
2. Ibuprofen 400 mg (n= 666)
3. Placebo (n= 220)
Migraine dengan dan tanpa aura
Berdasarkan khasiat analgesik dan kecepatan onset kerja: analgesik campuran dan ibuprofen > plasebo. Tidak ada perbedaan efek antara analgesik campuran dengan sumatripan dalam mengatasi gejala sampingan migraine; semua kelompok non-plasebo memiliki superioritas atas kelompok plasebo.
Insidensi efek samping cukup rendah (analgesik campuran 9.7%,
ibuprofen 5.1%, placebo 5.5%).
Efek samping utama adalah gejala SSP and gastrointesti-nal. Tidak ada efek samping yang bersifat serius.
Piniet al.[29]
Percobaan prospektif cross-over multicenter, buta ganda
1000 mg paracetamol + 130 mg
caffeine, yang dibandingkan dengan:
1. Naproxen 550 mg and
2. Placebo
Nyeri kepala tipe tegangan yang bersifat episodik
Obat-obatan yang digunakan memiliki superioritas atas plasebo, namun tidak ada perbedaan efek yang berarti pada obat-obatan yang digunakan
Jika dibandingkan dengan plasebo, maka analgesik kombinasi lebih mudah diterima oleh pasien.

Tidak ada komentar:

Pencarian Referat - Dokumen - Artikel

Memuat...
Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...