Rabu, 21 November 2012

Refarat Respon Hiperemis Dan Reaktivitas Vaskuler Kulit


Respon Hiperemis Sementara untuk Menilai Reaktivitas Vaskuler Kulit : Efek Terhadap Panas dan Iontoforesis Norepinefrin
Beed M, O’Connor MB, Kaur J, Mahajan RP, Moppett IK
Latar Belakang
Reaktivitas kulit lengan bawah dapat dinilai dengan respon hiperemis sementara (Transient Hyperaemic Response/THR) setelah pembendungan arteri brachialis selama 20 detik. THR dapat dimanipulasi dengan iontoforesis vasodilator, bukan vasokonstriktor. Hal ini dapat disebabkan oleh rendahnya nilai ambang batas aliran darah. Efek vasokonstriktor terhadap reaktivitas vaskuler dari pembuluh darah yang sebelumnya telah mengalami dilatasi belum diketahui. Penulis telah mengamati hal ini dengan menggunakan energi panas untuk merangsang vasodilatasi mikrosirkulasi kulit secara lokal sebelum dilakukan iontoforesis norepinefrin.

Metode
Elektroda Doppler akif dengan kontrol sinar digunakan untuk mengukur aliran darah pada kulit lengan bawah. Tiga tes THR dilakukan sebelum dan sesudah pemanasan kulit selama 5 menit, dan setelah iontoforesis norepinefrin 0.1%. Iontoforesis dilakukan dengan menggunakan 75 μA pada periode 45 detik dan  0 μA setelah 10 menit. Tiga jenis suhu digunakan: kulit yang tidak dihangatkan, kulit dengan pemanasan 35oC, dan kulit dengan pemanansan 42oC. Nilai ambang aliran darah diukur 60 detik sebelum setiap tes THR dilakukan. Rasio THR (THRR) dihitung dengan membandingkan nilai ambang aliran darah sesaat sebelum dilakukan pembendungan arteri (F1) dengan nilai maksimalnya setelah bendungan dilepaskan (F2): THRR= F2/F1. Nilai rata-rata setiap kelompok hasil THRR dan data nilai ambang batas dibandingkan dengan menggunakan tes Kruskal-Wallis.

Hasil
Iontoforesis norepinefrin menyebabkan penurunan bermakna dari aliran darah (P<0 .005=".005" 35="35" dan="dan" dihangatkan="dihangatkan" hingga="hingga" kulit="kulit" suhu="suhu" sup="sup" tidak="tidak" yang="yang">o
C menunjukkan penurunan bermakna pada THRR setelah pemberian norepinefrin. THRR menghilang pada kulit yang dihangatkan hingga 42oC dan sebagian kembali setelah iontoforesis norepinefrin.
Kesimpulan
Iontoforesis norepinefrin menyebabkan vasokonstriksi dan mengembalikan sebagian dari reaktivitas vaskuler dengan pemberian rangsangan hangat pada kulit yang mengalami vasodilatasi. Hal ini bisa bermanfaat apabila norepinefrin digunakan pada kondisi klinis tertentu.
Sebagian besar kondisi klinis akut maupun kronik diketahui akan mengganggu proses autoregulasi dan reaktivitas vaskuler; termasuk diabetes, hipertensi, gagal jantung, dan sepsis. Penilaian yang tepat dari beratnya gangguan tersebut bisa memberikan manfaat dalam hal prognosis dan diagnosis serta dapat digunakan untuk menunjang pemilihan pengobatan.
            Penulis sebelumnya telah menjelaskan mengenai metode non-invasif untuk menilai reaktivitas pembuluh darah kutaneus menggunakan sinar flowmetri Doppler untuk mengukur respon hiperemis sementara (Transient Hyperaemic Response/THR) pada kulit lengan bawah. Metode lain yang dulunya digunakan untuk mengukur perubahan reaktivitas vaskuler, umumnya melibatkan provokasi respon hiperemis maksimal terhadap rangsangan seperti rangsangan iskemik yang lebih lama atau vasodilatasi akibat penggunaan obat-obatan. THR pada lengan bawah hanya membutuhkan waktu 20 detik dan mudah untuk diulangi tanpa pemanjangan waktu pemulihan di antara tes.
            Dulunya THR menunjukkan gangguan setelah pemberan vasodilator seperti iontoforesis dari natrium nitroprusid (sodium nitroprusside/SNP), asetilkolin (Ach), dan anestesi local lainnya. Belum ada kejelasan mengenai bagaimana vasokonstriktor dapat mempengaruhi reaktivias vaskuler seperti yang dinilai dengan THR.
            Peneitian sebelumnya yang menggunakan iontoforesis fenilefrin dan epinefrin, gagal menunjukkan adanya efek menetap dari THR. Ada yang menyatakan bahwa mikrosirkulasi kutaneus umumnya mengalami vasokonstriksi pada fase istirahat dan nampaknya tidak akan berespon terhadap pemberian rangsangan vasokontriksi setelahnya. Penelitian lainya telah menunjukkan bahwa iontoforesis fenilefrin dapat mencegah proses vasodilatasi dari kulit lengan bawah yang terlihat setelah direndam dalam air hangat. Penulis berhipotesis bahwa pemanasan secara lokal pada lengan bawah akan menyebabkan vasodilatasi dan penurunan terjadinya THR. Selain itu, penulis juga berhipotesis bahwa iontoforesis norepinefrin pada kulit akan mencegah perubahan aliran darah dan THR akibat rangsangan panas tersebut.
Metode
Komite Peninjau Etik Universitas Nottingham menyetujui pelaksanaan penelitian. Tiga kelompok yang terdiri atas 15 orang sukarelawan sehat (usia 20-51 tahun) yang bersedia untuk diteliti. Setiap sukarelawan dengan riwayat penyakit kardiovaskuler diekslusi, dimana setiap orang akan mendapat pengobatan teratur. Kriteria eksklusi spesifik meliputi riwayat diabetes, penyakit vaskuler perifer, hipertensi, fenomena Raynaud, sclerosis sistemik, obesitas, atau merokok. Kerusakan pada kulit lengan bawah atau riwayat alergi terhadap pemberian topical juga tidak dimasukkan dalam kriteria penelitian. Sukarelawan juga diminta untuk berhenti mengkonsumsi kafein minimal 2 jam sebelum dilakukan penelitian. Persetujuan terhadap tindakan diberikan oleh setiap sukarelawan yang akan diteliti secara tertulis.
            Subjek penelitian diberikan waktu untuk beradaptasi dalam ruangan yang tenang selama 20 menit dimana mereka juga diminta untuk duduk nyaman dengan salah satu lengan di letakkan di meja. Mereka diminta untuk tidak bergerak selama masa pengamatan.
            Metodologi dari tes THR telah dipaparkan pada penelitian sebelumnya dan hanya dilakukan sedikit modifikasi agar pemanasan local dapat dilakukan. Ruangan iontoforesis yang dibuat sendiri terdiri atas elektroda dari platinum dilekatkan pada bagian depan lengan bawah menggunakan plester perekat, 5-10 cm dari fossa antekubiti. Elektroda direkatkan pada lengan bawah dekat pergelangan tangan untuk melengkapi sirkuit iontoforesis. Ruang iontoforesis memiliki dua lubang; Bagian yang lebih besar ditengah mengendalikan pemanasan dan suhu elektroda yang berdekatan dengan kulit. Ketika dibutuhkan, sejumlah obat dapat diberikan pada area tersebut sebelum pemanas dimasukkan, dan obat ini dapat ditambahkan melalui lubang yang lebih kecil. Iontoforesis dikendalikan oleh sistem MICI-e (Moor, Axminster, UK). Aliran darah diukur menggunakan sinar Doppler dengan elektroda jarum yang melewati bagian tengah dari pemanas. Pemanasan lokal menggunakan pemanas SHO2 yang dikontrol (Moor) yang dapat memanaskan kulit hingga suhu maksimal 45oC dengan ketepatan 0.1oC. Elektroda kontrol dengan kombinasi sensor suhu dan sinar Doppler diletakkan pada lengan bawah distal pada ruangan iontoforesis. Aliran darah diukur dengan sinar DRT4 dan direkam menggunakan perangkat lunak (Moor).
            Terdapat tiga protokol terpisah, diterapkan satu pada setiap kelompok sukarelawan, dimana setiap sukarelawan bertindak sesuai kontrol masing-masing. Pada setiap protokol, iontoforesis norepinefrin diberikan pada setiap suhu kulit yang berbeda: kulit yang tidak dihangatkan, kulit yang dipanaskan pada suhu 35oC, dan kulit yang dipanaskan pada suhu 42oC. Aliran darah dan THRR diukur sebelum dan sesudah setiap pemanasan atau iontoforesis. (Tabel 1). Kulit dipanaskan hingga suhu yang diharapkan selama 5 menit, saat dicapainya periode tanpa perubahan (plateau) dari Doppler. Iontoforesis epinefrin 0.1% dilakukan dengan menggunakan energi katoda yang berubah dari 75μA hingga tidak berdaya (0 μA) selama 14 periode 45 detik. Pola iontoforesis ini ditoleransi baik dan mencegah polarisasi pada kulit. Studi kontrol menunjukkan penurunan yang menetap pada aliran darah kulit hingga ke nilai minimal dengan menggunakan protokol ini. Tekanan arterial direkam sebelum dan sesudah iontoforesis untuk memastikan pemberian norepinefrin tidak memiliki efek sistemik.
Tabel 1. Protokol iontoforesis. Setiap kelompok terdiri atas 15 orang sukarelawan. Aliran darah dan THRR diukur sebelum dan sesudah setiap periode pemanasan atau iontoforesis. Setiap periode pemanasan dilakukan selama 5 menit sebelum pengukuran lain dilakukan.
Kelompok 1

Kelompok 2

Kelompok 3


Pemanasan hingga 35oC

Pemanasan hingga 42oC
Iontoforesis pada kulit yang tidak dihangatkan
Iontoforesis pada suhu kulit 35oC
Iontoforesis pada suhu kulit 42oC
            Pemilihan suhu ditetapkan setelah penelitian kontrol sebelumnya dimana menunjukkan bahwa pada suhu antara 35oC dan 41oC, terjadi peningkatan aliran darah dan penurunan THR pada dosis tertentu yang dapat menimbulkan respon.
            THRR memperkirakan adanya 25% variasi koefisien. Untuk mendeteksi 25% perubahan pada THRR pada setiap perbandingan tenaga 0.8 dan 0.05 α, penulis memperhitungkan perlunya 15 sukarelawan pada setiap kelompok untuk bisa melakukan lebih dari satu perbandingan.
            Nilai ambang batas aliran darah dan THRR diukur oleh sinar aktif dan sinar kontrol. Periode 60 detik nilai ambang batas aliran darah oleh Doppler diikuti dengan tiga tes THR direkam sebelum dan sesudah setiap intervensi dilakukan. Setiap tes THR dipisahkan oleh periodde waktu 60 detik.  THR dilakukan dengan kompresi manual arteri brachialis selama 20 detik pada pertengahan lengan atas. Konfirmasi bahwa arteri sedang dibendung dilakukan dengan mengamati adanya respon minimal yang mewakili nilai biologis nol pada sinyal Doppler (F0). Rasio THR (THRR) dihitung dengan membandingkan nilai ambang batas aliran darah rata-rata 10 detik segera sebelum pembendungan arteri (F1) dengan peningkatan maksimal setelah bendungan dilepaskan (F2) sehingga THRR= F2/F1. Rata-rata dari setiap kelompok hasil tiga tes THRR pada kelompok subjek, digunakan untuk analisis. Pembacaan suhu dilakukan pada saat yang sama saat dilakukan tes THR.
            Perubahan pada nilai aliran darah dan THRR dibandingkan dengan menggunakan tes Kruskal-Wallis dan penemuan statistik yang bermakna dikonfirmasi menggunakan tes Mann-Whitney U. Semua tekanan arteria dan pengukuran suhu dibandingkan menggunakan ANOVA. Semua analisis dipaparkan dengan menggunakan perangkat lunak statistik Minitab 13.3 (Minitab Inc., State Collage, PA, USA).
Hasil
Tidak ada perbedaan yang bermakna dalam hal tekanan arteri pada fase istirahat atau suhu kulit tanpa pemanasan diantara kelompok yang diteliti, dan tekanan arteri tidak menunjukkan perubahan bermakna selama percobaan dilakukan (Tabel 2).
Tabel 2. Suhu kulit dan tekanan rata-rata arteri (mean arterial pressure/MAP) pada fase istirahat dan setelah iontoforesis norepinefrin. Tidak ditemukan adanya perbedaan yang bermakna dengan nilai batas suhu kulit atau MAP antara kelompok juga tidak ada perubahan bermakna pada MAP setelah iontoforesis (ANOVA)

Kulit yang tidak dipanaskan (oC)
MAP pada fase istirahat (mmHg)
MAP setelah iontoforesis (mmHg)
Kelompok 1
30 (1.6)
82 (14)
81 (15)
Kelompok 2
31 (1.2)
87 (10)
82 (14)
Kelompok 3
20 (0.9)
85 (14)
82 (14)
            Semua protokol percobaan ditoleransi baik oleh sukarelawan dan hanya sedikit ketidaknyamanan yang timbul tanpa adanya efek negatif. Beberapa sukarelawan menyatakan adanya rasa gatal pada dengan iontoforesis. Tidak ada yang melaporkan adanya sensasi tertentu berkaitan dengan pemanasan. Semua sukarelawan menyelesaikan percobaan. Beberapa sukarelawan mengalami perubahan warna kulit menjadi pucat setalah pemberian norepinefrin yang menetap hingga 1-2 jam.
            Pengukuran dengan kontrol sinar tidak mengalami perubahan yang bermakna pada tiap kelompok subjek hingga akhir pernelitian. Kontrol pengukuran aliran darah dan THRR hampir sama dengan pengukuran nilai ambang batas pada elektroda aktif.
            Semua THR dipertimbangkan masuk kriteria untuk analisis. Pemanasan kulit hingga suhu 35oC tidak mengalami perubahan bermakna baik dalam hal aliran darah maupun THRR (Tabel 3). Pemanasan kulit hingga suhu 42oC memperlihatkan adanya peningkatan pada aliran darah dari nilai tengah 11.8 (nilai random) hingga 116.6 (P<0 .001=".001" 0.96="0.96" 3="3" 42="42" bermakna="bermakna" dari="dari" hingga="hingga" ini="ini" menghilang="menghilang" menurun="menurun" nilai="nilai" pada="pada" reaktivitas="reaktivitas" secara="secara" suhu="suhu" sup="sup" tengah="tengah" thrr="thrr" vaskuler="vaskuler">o
C, peningkatan aliran darah pada kulit yang mengalami vasodilatasi membutuhkan waktu lebih lama hingga dapat mencapai kadar nilai nol pada saat penekanan arteri dilakukan, dan kadar nilai biologis nol tergolong tinggi disbandingkan pada saat tes THR pada suhu ruangan. Tes THR pada suhu 42oC tidak menimbulkan respon hiperemis (seperti yang terlihat pada hasil THRR), sebaliknya menghasilkan nilai yang mendekati ambang batas (F1) dengan nilai puncak hiperemis rendah atau tidak ada. Aliran darah setelah bendungan arteri dilepaskan sering berada di bawah nilai ambang batas (F1), dan cenderung terus menurun hingga akhirnya akan meningkat kembali ke nilai ambang batas (Gambar 1).

Gambar 1. Contoh THR pada kulit dengan pemanasan hingga 42oC: A, aliran darah sebelum pemanasan; B, aliran darah selama dan setelah pemanasan; C, nilai biologis nol selama pembendungan arteri; dan D negative hiperemis selama THR
            Pada kulit yang tidak dipanaskan dan pada kulit yang dipanaskan hingga suhu 35oC, iontoforesis norepinefrin menyebabkan penurunan bermakna pada aliran darah dan juga menunjukkan penurunan bermakna dari nilai THRR. Namun, nilai THRR menetap >1.00 yang menunjukkan bahwa reaktivitas vaskuler masih ada.
            Pada suhu 42oC, iontoforesis norepinefrin mengembalikan aliran darah mendekati nilai ambang batas dengan menurunkan nilai tengah dari 116.6 menjadi 13.7. Selain itu, reaktivitas vaskuler juga kembali dengan adanya peningkatan nilai THRR dari 0.96 menjadi 1.62, meskipun tidak mencapai nilai ambang 3.0 (Tabel 3).
Tabel 3. Perubahan pada aliran darah dan THRR setelah pemanasan dan iontoforesis norepinefrin. Kelompok 1 tidak dipanaskan, kelompok 2 dipanaskan hingga suhu 35oC. Kelompok 3 dipanaskan hingga suhu 42oC. Data adalah nilai tengah dengan unit random

Aliran darah pada kulit yang tidak dihangatkan
Aliran darah setelah kulit dipanaskan
Aliran darah setelah pemberian norepinefrin
Kelompok 1
11.2 (8.9-16)

6.1 (5.4-7.2)
Kelompok 2
15.8 (11.9-18.3)
16.0 (13.3-22.8)
10.3 (6.8-13.1)
Kelompok3
11.8 (9.8-16.0)
116.6 (77.6-165.5)
13.7 (10.3-20.1)





THRR pada kulit yang tidak dihangatkan
THRR setelah  kulit dipanaskan
THRR setelah pemberian norepinefrin
Kelompok 1
3.05 (2.32-3.72)

1.83 (1.65-2.73)
Kelompok 2
2.44 (2.33-3.06)
2.72 (2.33-3.09)
1.33 (1.19-2.40)
Kelompok 3
3.00 (2.18-4.30)
0.96 (0.85-1.13)
1.62 (1.29-2.12)
Diskusi
Penulis telah menunjukkan bahwa pemanasan lokal dari kulit akan menyebabkan respon vasodilatasi sebagai bukti perubahan dari aliran darah yang akan menyebabkan hilangnya THR pada suhu 42oC. Selain itu, penulis juga menunjukkan bahwa iontoforesis norepinefrin 0.1% akan menyebabkan penurunan menetap dari aliran darah pada semua kelompok suhu tubuh. Pada suhu tubuh yang relative normal, norepinefrin secara bermakna menurunkan reaktivitas vaskuler, tetapi tidak benar-banar menghilangkan reaktivitas vaskuler. Pada suhu 42oC dimana reaktivitas vaskuler menghilang, pemberian noerepinefrin dapat mengembalikan sebagian reaktivitas vaskuler tersebut.
            Sebagian besar teknik penilaian reaktivitas vaskuler melibatkan pengukuran derajat maksimal dari vasodilatasi yang dapat diukur dengan reaksi hiperemis. THR memiliki kemampuan untuk mengamati perubahan pada fungsi dinamik pembuluh darah yang timbul setiap waktu, atau respon terhadap terapi potensial tertentu. Hal ini bermanfaat pada penyakit yang diketahui dapat mempengaruhi reaktivitas pembuluh darah. Respon hiperemis dapat dipengaruhi oleh penyakit atau oleh tonus vaskuler: pembuluh darah yang mengalami vasodilatasi maksimal dapat normal dan tidak menunjukkan respon hiperemis.
            Kulit pada lengan bawah mudah diperiksa pada sebagian besar pasien dan mikrosirkulasinya dapat diamati dengan menggunakan sinar flowmetri Doppler yang mengukur aliran sel darah merah hingga kedalaman 1-2 mm. Perubahan pada mikrosirkulasi kutaneus dapat menjadi penanda adanya perubahan dalam tubuh, namun masih sedikit data yang tersedia berkaitan dengan faktor-faktor yang mungkin mempengaruhi hal tersebut.
            Belum ada kejelasan mengapa norepinefrin bila mempengaruhi THR pada penelitian ini dimana pada penelitian THR sebelumnya tidak ditemukan adanya pengaruh pada pemberian fenilefrin dan epinefrin. Mengubah agen obat dan bahan iontoforesis dapat menunjukkan hasil yang lebih baik dalam hal merangsang vasokonstriksi. Jumlah obat yang diberikan dengan iontoforesis dipengaruhi oleh banyak faktor, meliputi kekuatan elektrik, lamanya paparan elektrik, derajat polarisasi kulit, dan perubahan ion-ion dalam obat.
            Salah satu kekurangan teknik ini adalah kuantitas dari obat untuk iontoforesis yang belum diketahui pasti, meskipun pemeriksaan Doppler setiap individu mengindikasikan bahwa pengurangan maksimal aliran darah terjadi akibat respon terhadap norepinefrin pada pertengahan proses iontoforesis. Penulis tidak memperlihatkan suatu penelitian respon dosis dan perbedaan protokol iontoforesis yang mungkin akan menunjukkan hasil yang berbeda. Selain pengurangan aliran darah ini, THRR tidak menghilang, hanya berkurang. Norepinefrin juga mengembalikan sebagian dari reaktivitas vaskuler setelah sebelumnya hilang akibat pemanasan kulit hingga suhu 42oC. Penemuan ini didukung oleh penelitian pada hewan dengan sepsis dimana aliran darah organ diukur dan melalui penelitian klinis yang menggunakan tonometri gaster sebagai penanda aliran darah abdomen; ditemukan bahwa dosis sedang norepinefrin dapat mempertahankan autoregulasi tubuh.
            Penelitian lain menyatakan bahwa adanya proses untuk mempertahankan autoregulasi karena pemberian norepinefrin juga dapat menunjukkan hasil yang sama pada mikrosirkulasi kulit. Kulit pada pasien kritis menunjukkan kurangnya respon hiperemis. Namun demikian, mikrosirkulasi pada pasien dengan syok septik yang diberikan norepinefrin masih menunjukkan adanya respon vasodilatasi yang dirangsang oleh iontoforesis dari asetilkolin dan natrium nitroprusid, meskipun responnya lebih kurang jika dibandingkan pada sukarelawan dengan mikrosirkulasi yang normal.
            Penelitian sebelumnya mengindikasikan bahwa hiperemis yang berkaitan dengan pemberian rangsang iskemik yang lebih lama dapat dicetuskan oleh pemanasan lokal sehingga menunjukkan adanya mekanisme vasodilatasi yang berbeda. Penelitian dengan menggunakan iontoforesis bretilium untuk menghilangkan kontrol vasokonstriksi simpatis menunjukkan bahwa efek vasodilatasi terhadap pemanasan lokal diakibatkan oleh penghambatan proses vasokontriksi. Dengan adanya pendapat ini, pemberian vasokonstriktor eksogen dapat menunjukkan hasil yang efektif. Pemberian vasokonstriktor eksogen untuk menggantikan peran vasokonstriktor endogen, apabila diberikan dalam jumlah yang berlebihan dapat menyebabkan resistensi mikrosirkulasi terhadap vasodilatasi. Hal ini dapat menjelaskan mengapa pada penelitian ini, pemberian norepinefrin mengembalikan aliran darah pada kulit yang dihangatkan hingga pada nilai aliran yang mendekati normal, tetapi hanya mengembalikan sebagian THR. Sayangnya, efek lokal pemanasan pembuluh darah kulit belum jelas, meskipun ada pendapat bahwa kulit yang tidak dirangsang dapat berespon terhadap panas maupun rangsangan hiperemis.
            Penelitian ini terbatas dimana tidak dilakukan mengamatan mengenai mekanisme perubahan pembuluh darah kulit akibat pemanasan, iontoforesis norepinefrin, atau interaksi antara keduanya. Namun, hasilnya menunjukkan adanya pandangan bahwa adanya banyak faktor-faktor berbeda yang dapat berperan dalam perubahan reaktivitas vaskuler (seperti tes THR) yang dapat digunakan dan diiterpretasikan dalam kondisi klinis tertentu. Meskipun hasil yang diperoleh dari sukarelawan pada penelitian ini tidak dapat dijadikan kasus klinis, penulis yakin bahwa data yang diperoleh dapat digunakan sebagai referensi penting untuk penelitian klinis selanjutnya.
Pendanaan
Penelitian ini didukung oleh Intavent dan the Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland.

Tidak ada komentar:

Pencarian Referat - Dokumen - Artikel

Memuat...
Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...