Rabu, 03 April 2013

Refarat Mekanisme Kerja Obat


Mekanisme kerja obat
Obat menimbulkan efeknya melalui berbagai cara yang berbeda.  Caranya dapat berdasarkan fisikokimia, farmakodinamik atau interaksi farmakokinetik dengan sistem biokimia dan fisiologi.
Mekanisme kerja utama obat bukan merupakan satu-satunya yang dapat mempengaruhi zat yang berada dalam tubuh namun terdapat berbagai cara kerjanya. Sebagai contoh, berbagai obat dapat berinteraksi dengan lebih dari satu tipe reseptor dan beberapa obat juga dapat mengubah farmakokinetik dari obat yang diberikan sebelumnya melalui induksi atau hambatan enzim.

Mekanisme fisikokimia
Mekanisme ini umunya tidak spesifik dan bergantung pada sifat fisikokimia dari setiap obat yang meliputi ukuran molekul dan bentuknya, derajat isonisasi dan nilai pKa dari setiap unsurnya serta daya larut obat dalam lemak dan air.
Mekanisme fisikokimia obat yang tidak spesifik meliputi :
-          Netralisasi (efek pH)
-          Efek osmotik
-          Absorpsi
-          Kelasi
Netralisasi
Cara kerja obat ini khas pada obat antasida. Natrium sitrat merupakan asam lemah dan jika bergabung dengan asam hidrochlorida yang merupakan asam kuat di lambung akan menghasilkan natrium klorida dan asam sitrat yang merupakan asam yang cukup lemah sehingga dapat mengurangi pH dalam lambung. Kalsium bikarbonat juga merupakan antasida yang cukup efektif namun dapat menghasilkan karbondioksida yang dapat menyebabkan distensi abdomen dan flatus. Untuk menghindari masalah ini, maka natrium sitrat dapat diberikan sebelum operasi untuk mengurangi resiko aspirasi lambung pada pasien yang beresiko tinggi yang memerlukan anestesi umum. Natrium sitrat sebaiknya tidak digunakan dalam jangka panjang karena kandungan natriumnya cukup tinggi, idealnya obat antasida sebaiknya tidak digunakan dalam jangka waktu lama. Preparat aluminium hidroxida pada dasarnya tidak larut dan dapat bertahan lama, sehingga mendekati kategori obat yang ideal untuk dikonsumsi, namun dalam pemakaiannya harus tetap berhati-hati terhadap terjadinya gagal ginjal. Contoh lain dari netralisasi adalah penggunaan protamin dalam melawan efek heparin (lihat bagian 3, Bab 17, hal 701). Protamin berasal dari protein spermatozoal ikan yang kandungan argininya cukup tinggi, sehingga kaya akan muatan positif sedangkan heparin sendiri mengandung muatan negatif. Kombinasi antara protamin dan heparin menghasilkan suatu kompleks yang tidak menimbulkan efek antikoagulan.
Efek osmotik
Manitol adalah alkohol yang berasal dari gula mannosa. Manitol ini tidak dimetabolisme tetapi menimbulkan efek osmotik pada plasma, seperti glukosa, yang dapat memicu ekspansi volume ekstraseluler, mengurangi viskositas darah dan menimbulkan efek diuresis. Manitol seluruhnya disaring dan direabsorsi secara minimal. Pemberian dosis manitol perlu diperhatikan untuk menghindari kerusakan fungsi tubular ginjal akibat tingginya osmolalitas plasma.
Absorpsi
Absorbsi yang tidak spesifik dari berbagai obat bertujuan untuk mengaktivasi charcoal yang nantinya berguna dalam penanganan overdosis obat dengan cara mengeluarkan obat dari dalam lambung. Fungsi Charcoal sendiri tidak efektif terhadap keracunan lithium, sianida, besi, ethanol atau methanol.
Kompleks Kelasi dan inklusi
Logam besi berat seperti timah, arsen, dan tembaga dapat dikeluarkan secara efektif melalui mekanisme yang melibatkan satu atau lebih bahan kelasi. Bahan ini mengandung atom oksigen, sulfur atau nitrogen yang membentuk ikatan kordinat dengan ion logam (ligan menyokong kedua elektron). Bahan kelasi yang ideal adalah bersifat larut dalam air, tidak mengalami proses biotransformasi, memiliki afinitas yang rendah terhadap kalsium dan membentuk kompleks logam yang non-toxic yang dapat dieksresi. Edetate calcium disodium (Ca2+ Na+2 EDTA) dan penicillamine dapat digunakan pada keadaan keracunan, penicillamin juga dapat digunakan pada keadaan keracunan tembaga dan merkuri.
Secara alamiah, Cyclodextrins alpha, beta dan gamma terbentuk dari bucket-shaped oligosakarida yang dihasilkan dari pati; siklodestrin-α memiliki enam β dan delapan γ residu gula. Permukaannya dilapisi oleh suatu lapisan yang bersifat hidrofilik dan bagian dalamnya bersifat hidrofobik yang dapat memerangkap molekul lain dengan membentuk kompleks inklusi. Modifikasi siklodestrin digunakan secara luas untuk menyamarkan bau serta untuk sistem penghantaran obat, khususnya untuk obat yang kadar kelarutan dalam airnya rendah. Sebuah bahan siklodestrin- γ yang baru telah dikembangkan secara selektif dalam membentuk kompleks inklusi dengan rocuronium, tetapi kurang efektif dengan obat pelumpuh otot  non-depolarisasi lainnya. Obat ini melawan efek obat blokade neuromuskuler non-depolarisasi tanpa menimbulkan efek yang tidak diinginkan dari penghambatan asetilkolinesterase.
Radio-opasity
Media kontras mengandalkan bahan absorpsi sinar X untuk fungsinya masing-masing. Media kontras yang ideal sebaiknya lembam tetapi dapat dipilih untuk memastikan bahwa mereka terkonsentrasi di daerah tertentu seperti dalam sistem urinarius.
Mekanisme farmakodinamik
Banyak obat menimbulkan efeknya karena adanya interaksi dengan sisi spesifik dan selektif pada reseptor. Reseptor merupakan sebuah protein yang besar yang berhubungan dengan struktur seluler seperti membran sel, sitoplasma, membran intraseluler atau nukleus. Selektivitas ini berasal dari konfigurasi kimia 3D dari obat, yang cocok dengan sisi protein yang relevan dan memungkinkan terjadinya pengikatan pada tempat tersebut. Efek yang diamati kemudian dihasilkan secara langsung atau tidak langsung dari interaksi ini. Jenis aksi ini ditandai dengan adanya mekanisme kunci dan-gembok yang melibatkan gaya kimia yang berbeda yang memungkinkan obat untuk mendekati bagian yang aktif dan kemudian masuk ke daerah ikatan. Penarikan awal mungkin disebabkan oleh adanya gaya ion, namun stabilisasi terjadi karena adanya interaksi van der Waals ketika obat ini berdekatan dengan bagian perlekatan.

Mekanisme interaksi meliputi :
-          Obat dengan Reseptor membran sel
-          Obat dengan gerbang saluran ion
-          Obat dengan reseptor membran intraseluler
-          Obat dengan mekanisme reseptor sitosolik
Obat dengan Reseptor membran sel
Berbagai obat yang kami gunakan pada tindakan anestesi dengan menganggu pengikatan neurotransmitter alami ke sisi reseptor pada membran sel. Yang paling penting adalah ligand-gated ion channels dan reseptor protein-G. Mekanisme transduksi yang tergantung pada membran lainnya mungin juga penting misalnya aktivasi reseptor thyrosin kinase oleh insulin.
Ligand-gated ion channels
Ini sangat penting untuk membedakan saluran ion yang terbuka sebagai akibat dari perubahan potensial membran di sekitar saluran ion yang berhubungan dengan pengikatan neurotransmitter. Ligand-gated ion channel umumnya ditemukan di sinaps, yang terkait dengan membran pre dan postsinaps. Walaupun beberapa voltage-gated ion channel muncul di presinaps, saluran ini paling sering ditemukan di saraf akson atau di daerah yang tidak bersinaps dari membran otot polos dan skelet.
Anestesi lokal seperti pada lidokain dan bupivacaine bekerja dengan memblok voltage-gated sodium channels. Obat ini biasanya diberikan pada lokasi yaang dekat dengan saraf perifer, aktivitas ini membutuhkan akses ke sisi sitosolik akson sehingga kelarutan dalam lemak cukup penting, walaupun bentuk yang terionisasi masih aktif. Beberapa antikonvulsan seperti obat lamotrigin dan carbamazepin bekerja dengan memblok pusat saluran natrium sehingga mengurangi rangsangan dari saraf. Obat Voltage-gated calcium-channel blockers seperti nefedipine dan verapamil bekerja dengan memblok saluran kalsium tipe-L: dimana timbulnya efek antihipertensi dan antiangina dikaitkan dengan aksi otot polos pembuluh darah, sedangkan efek myokardium menghasilkan aksi antiaritmia. Saluran kalsium tipe-T sentral diblok dengan obat anticonvulsant ethosuxamide.
Berbagai obat yang kami gunakan untuk menganggu saluran ion neurotransmitter yang memediasi transmisi informasi yang cepat melalui sistem saraf pusat dan perifer. Aktivasi ligand-gated channels baik depolarisasi membran postsinaps yang memungkinkan transmisi sinyal listrik ke depan atau hiperpolarisasi membran, dalam menghambat sinyal. Terdapat tiga jenis reseptor ligand yang berbeda yang dapat dibedakan dari struktur subunitnya yang meliputi : reseptor pentamerik, ionotropic glutamat dan purinergic ionotropic. (gambar MD1)
Reseptor Cys-loop pentamerik
Contohnya yaitu nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), γ-aminobutyric acid type A receptor (GABAA), inhibitory glycine receptors (GlyR) dan  5-hydroxytryptamine (serotonin) type 3 receptor (5-HT3).
Setiap subunit dari jenis pentamerik memiliki 4 domain transmembran heliks (TMD)-domain adalah bagian dari rantai protein yang berperan penting dalam fungsi protein tersebut, sering tidak berbentuk lipatan 3D (istilah yang digunakan ketika rantai protein melewati membran dan loop yang melengkung tanpa keluar dari sisi yang berlawanan dari membran). Nama cys-loop sendiri berasal dari sebuah fakta bahwa di dekat terminal-N eksraseluler terdapat 2 jembatan sistein disulpida yang dapat membuat terminal-N kembali ke struktur loop.
Gambar MD1 skema ilustrasi dari golongan reseptor ionotropik. (A) Golongan pentametrik ditandai dengan adanya reseptor asetilkolin nikotinik pada neuromuskular junction; (i) konfigurasi subunit- terdapat 4 domain transmembran dan 2 jembatan sistein di dekat terminal NH2; (ii) pengaturan subunit seperti yang terlihat di atas- pada tanda panah tersebut memperlihatkan 2 sisi tempat pengikatan asetilkolin. (B) golongan glutamat ionotropik ditandai dengan adanya reseptor NMDA dengan tiga domain transmembran dan satu loop yang melengkung. (C) reseptor P2x ionotropik purinergik dengan dua domain transmembran sebuah loop ekstraseluler yang besar.
Golongan pentamerik memberikan tempat paling penting dalam kerja obat  penghambat neuromuskuler (nAChR) dan telah diakui untuk berbagai obat anestesi umum (GABAA): mekanisme kerja anestesi umum akan didiskusikan lebih detail di bawah ini. Komposisi subunit dapat bervariasi untuk reseptor asetilkolin nikotinik. Pada daerah neuromuskular junction, komposisinya adalah αεαβδ, tetapi pada fetus komposisinya αγαβδ, asetilkolin mengikat hubungan subunit α-ε dan α-δ. Hubungan ikatan dari dua molekul asetilkolin ini diperlukan untuk menghasilkan perubahan konformasi dan untuk membuka saluran, yang memerlukan lima kali lebih selektif pada kation monovalen-Na+ dibandingkan kation divalen seperti Ca2+. Penghambat depolarisasi seperti suksamethonium, mengikat sisi yang sama seperti asetilkolin transmitter alami dan menyebabkan pembukaan saluran ion dengan memicu perubahan konformasi yang sama dengan yang diinduksi oleh asetilkolin, walaupun waktu pembukaan saluran meningkat. Akan tetapi, suksamethonium tidak dapat dihidrolisis dengan cepat, selama terpisah dengan reseptornya karena ini bukan merupakan substrat untuk asetilkolin. Akibatnya, reseptor tidak dapat kembali ke bentuk istirahat, namun mengalami desensitasi dan tidak lagi mampu berespon terhadap agonis. Ini kemudian menghasilkan blokade neuromuskular. Asetilkolin sendiri juga dapat menghasilkan penghambatan seperti yang terlihat ketika asetilkolinesterase dihambat oleh organofosfat. Pada kenyataannya, obat pelumpuh otot non-depolarisasi bersaing untuk menempati tempat yang sama dengan asetilkolin namun, adanya perubahan konformasi ini dapat mencegah pembukaan saluran ion. Sementara itu, peningkatan konsentrasi asetilkolin di celah sinaps oleh penghambatan asetilkolinesterase akan mengatasi penghambatan ini.
Reseptor nikotinik dapat ditemukan di tempat selain neuromuskuler junction (NMJ), khususnya di ganglia otonom dan di sistem saraf pusat (CNS). Komposisi subunit di CNS sangat berbeda dengan di NMJ, yaitu subunit 2α3β atau 5β, yang memberikan perbedaan sensitivitas reseptor pada obat kolinergik. Selain itu, permeabilitas kalsium jauh lebih besar pada reseptor nikotinik CNS. Seperti yang dibahas di bawah ini, reseptor nikotinik neuron cukup sensitif terhadap efek bahan anestesi umum tertentu.  
Reseptor GABAA dan glisin adalah penghambat sinyal transduser utama pada CNS, sedangkan glisin ditemukan lebih banyak di sumsum tulang belakang dan otak belakang, dan GABA di supraspinal. Berbeda dengan saluran nACh, saluran GABAA merupakan saluran anionik yang menyebabkan klorida melewati membran sinaps, sehingga terjadi hiperpolarisasi dan penghambatan sinyal. Subunit stoikiometri bergantung pada lokasi anatomisnya namun biasanya ditemukan di 1α:2β:2γ dan 2α:2β:1γ. Sisi reseptor benzodiazepin dikaitkan dengan reseptor GABAA dan bertanggung jawab terhadap timbulnya efek sedatif dan antikonvulsan akibat modulasi alosterik positif dari hiperpolarisasi sinyal yang berhubungan dengan transmisi GABA. Tempat pengikatan benzodiazepin membutuhkan subunit α dan γ untuk memunculkan modulasi allosterik positif sedangkan etomidate berikatan dengan reseptor yang afinitasnya lebih tinggi dengan subunit β2 atau β3. Tempat pengikatan obat pada reseptor GABAA diperlihatkan pada gambar MD2.  

Gambar MD2 sisi aktif dari kompleks reseptor GABAA/Cl− ionophore/
Benzodiazepine terlihat pada gambar di atas. Lingkaran kelabu menunjukkan 2 sisi agonis pada GABA yang dihambat secara kompetitif oleh gabazine dan bicucullin.

Ondansetron menghambat saluran iontropik 5-hydroxytryptamine type 3 (5-HT3). Seperti pada saluran nACh, reseptor 5-HT3 merupakan saluran kation yang lebih monovalen dibanding divalen. Terdapat beberapa tipe reseptor serotonergik nemun hanya subtipe-3 yang ionotropik, sedangkan yang lainnya merupakan gabungan reseptor protein-G. Mekanisme anti emetik dikaitkan dengan adanya efek vagolitik, dimana reseptor ini juga ditemukan pada saraf aferen vagal dari traktus gastrointestinal (GIT). Ondansetron sendiri memiliki efek sentral dan perifer.
Reseptor glutamat ionotropik
Terdapat tiga tipe reseptor glutamat ionotropik yaitu NMDA, AMPA dan kainite. Reseptor glutamat lainnya adalah gabungan reseptor protein-G metabotropik. Reseptor NMDA memerlukan ko-aktivasi oleh glisin dan glutamat. Reseptor ini terbagi atas 2 subunit, satu pembentuk pori (NR1) dan satu regulator, yang mengikat glisin (tipe NR2 A-D). Pada in-vivo, diperkirakan bahwa reseptor dimerisasi membentuk sebuah kompleks dengan 4 subunit. Setiap subunit NR1 memiliki 3 membran heliks, dua diantaranya dipisahkan oleh loop pembentuk pori yang melengkung masuk dan keluar dari membran pada permukaan sitoplasmanya. Terminal-C terdapat sitoplasma dan terminal-N di ekstraseluler. Semua reseptor glutamat sama-sama permeabel terhadap Na + dan K + namun memiliki permeabilitas yang tinggi terhadap kation divalen yaitu Ca2+, berbeda dengan saluran eksitator pentamerik yang telah dibahas di atas. Seorang dokter anestesi lebih tertarik pada reseptor NMDA karena disinilah tempat ketamin bekerja, sedangkan oksida nitrat dan xenon merupakan penghambat glutamat yang non-kompetitif. Reseptor NMDA banyak terdapat di hipokampus dan regio yang berhubungan dengannya, dimana semuanya ini penting dalam pembentukan dan pengingatan memori. Beberapa bukti menunjukkan bahwa obat antikonvulsan topiramat bekerja dengan menghambat reseptor kainate, walaupun ini juga dapat mengurangi hantaran saluran natrium.
Reseptor purinergik ionotropik : subtipe P2X
Golongan reseptor ini memiliki 2 TMD dan tidak memiliki loop pembentuk pori. Keduanya sama-sama membentuk  saluran kation yang permeabel terhadap Na + dan K + serta Ca2 +.  Reseptor ini tidak segera diaktivasi pada potensial membran yang tinggi,  agak mirip dengan  voltage-gated Na+ channels dalam membran saraf. Reseptor ini diaktifkan oleh ATP dan metabolitnya dan kemudian disebarluaskan di neuron sentral dan perifer. Efek analgesik dari pentobarbital diperkirakan sebagai akibat penghambatan reseptor P2X di pangkal ganglia dorsalis. Reseptor purinergik ionotropik tidak dapat dikelirukan dengan reseptor protein-G yang menbentuk reseptor purinergik : semua subtipe P1 (reseptor adenosin) dan P2Y.     
Gabungan Reseptor protein-G (GPCR)
Hampir 1000 gen GPCR telah diidentifikasi, dan beberapa diantaranya memiliki ciri tertentu. GPCR memiliki TMD heliks yang melingkari membran sel, dimulai pada terminal-N ekstraseluler dan berakhir pada terminal-C intraseluler. Struktur kuarter pada kelompok heliks, terjadi akibat keselarasan interaksi antara domain ekstraseluler dan intraseluler. Ketika ligand berikatan, struktur heliks diperkirakan akan terputar satu sama lain, sehingga menyebabkan perubahan konformasi yang ditrasmisikan ke elemen sitoplasma bersama dengan penggabungan protein-G. Domain transmembran ketiga spesifik pada GPCR dan tidak memperlihatkan urutan homolog tingkat tinggi antara golongan reseptor, berbeda dengan TMD lainnya.  Ini akan berkorelasi dengan sisi tempat pengikatan ligand, yang dikaitkan dengan lengkung ekstraseluler kedua dan ketiga. Lengkung intraseluler kedua dan ketiga berhubungan dengan ikatan protein-G. Telah diidentifikasi tujuh golongan GPCR yang berbeda, dan ketujuh golongan ini dibedakan berdasarkan kedekatannya dengan sisi pengikatan ligan ke domain heliks dalam membran. Jika dibandingkan dengan GPCR lain, reseptor glutamat metabotropik memiliki komponen ekstraseluler yang lebih besar.
Semua reseptor adrenoreseptor, muskarinik, kolinergik dan opioid bekerja melalui mekanisme GPCR. Protein-G berhubungan dengan lapisan dalam membran sel dan biasanya tidak terkait dengan reseptor. Pada pengikatan ligand, perubahan konformasi meningkatkan kemungkinan reseptor terkait dengan subtipe protein G. Interaksi kinetik protein G-GPCR memerlukan model yang kompleks untuk menjelaskan respon yang terjadi. Pada dasarnya, reseptor berada pada sejumlah tempat, yang membedakannya adalah hal afinitasnya untuk agonist, antagonist atau  kebalikan dari agonist; masing-masing mungkin atau tidak terkait dengan penggabungan protein-G. Respon  akan membesar ketika bagian agonis berikatan dengan protein-G. Setelah terjadi ikatan protein G-GPCR, terjadi perubahan konformasi pada subunit α protein-G yang menyebabkan pemisahan subunit α dari dimer βγ. Ikatan GTP-subunit α memiliki kekuatan yang cukup untuk berinteraksi dengan enzim intraseluler atau dengan ikatan saluran ion-membran sel dan mengaktivasi atau menghambat mekanisme sekunder tersebut. Aktivitas GTP-ase dari subunit α membatasi durasi aktivitas ini dan setelah GTP dihidrolisis ke GDP, interaksi lebih lanjut tidak dibutuhkan dan subunit α kemudian dihubungkan kembali dengan dimer βγ yang sebelumnya telah dipisahkan dari GPCR. Di beberapa situasi, dimer βγ juga dapat bekerja sebagai aktivator mekanisme sekunder.
Terdapat berbagai tipe protein-G yang berbeda dengan subfamili yang diklasifikasi berdasarkan aktivitas subunit-α-nya. Berbagai tipe tersebut yaitu subfamili Gs, Gi, Gq dan G12: dimana protein Gs dan Gi dapat mengaktifkan dan menghambat adenylyl cyclase, Gq menyebabkan hidrolisis phospolipase C menjadi phosphatidylinositol, yang merupakan komponen fosfolipid membran sel, untuk menghasilkan diasil gliserol (DAG) dan inositol trifosfat (IP3) – yang keduanya merupakan pengantar pesan sekunder; protein G12 berhubungan dengan GPCR yang menyebabkan saluran K+ terbuka pada membran sel. Semua aksi katekolamin dimediasi melalui GPCR, walaupun subtipe adrenoreseptor yang berbeda dikaitkan dengan subfamili protein-G yang berbeda. Gambar MD3 merupakan daftar beberapa GPCR dan hubungannya dengan protein-G yang sangat penting diketahui oleh seorang dokter anestesi.  
Ligand alami/tipe reseptor
Tipe subunit-α protein-G
Obat agonis/antagonist
Acetylcholine M1, M3 dan M5
Gq
Atropine, glycopyrrolate adalah antagonists
Acetylcholine M2 dan M4
Gi
Atropine, ipratropium, glycopyrrolate antagonists
Noreadrenalin α1
Gq
Phenylephrine agonist; phentolamine antagonist
Noreadrenalin α2
Gi
Clonidine agonist; yohimbine antagonist
Noreadrenalin β1 dan β2
Gs
Isoprenaline, salbutamol agonist (β2); atenolol,
propranolol, labetolol antagonist
Reseptor opioid (semua tipe)
Gi
Morphine, fentanyl, alfentanil, remifentanil (ϥ); pentazocine (κ)
Reseptor GABAB
Gi
Baclofen agonist
Reseptor adenosin P1
Gi
Adenosine agonist
Reseptor P2Y1 dan P2Y2
Gi
ADP agonist; clopidogrel antagonist yang irreversible
Reseptor histamin H1
Gq
Cetirizine antagonist
Reseptor histamin H2
Gs
Ranitidine antagonist
Reseptor dopamin D1 dan D5 (postsinaps)
Gs
Dopamine dan dobutamine agonist pada ginjal
Reseptor dopamin D2, D3, dan D4 (presinaps)
Gi
Bromocriptine agonist; haloperidol, risperidone,
chlorpromazine dan clozapine (D4 selektif)
antagonists
Reseptor serotonin 5-HT1A
Gi
Buspirone antagonist
Reseptor serotonin 5-HT2
Gs
Ketanserin antagonist
Reseptor angiotensin II AT1
Gq
Losartan, valsartan antagonist
Gambar MD3 beberapa GPCR yang penting beserta agonis dan antagonisnya.

Reseptor tirosin kinase (TRK)
Berbeda dengan GPCR, reseptor TRK tidak bergantung pada protein perantara untuk berkerja tetapi menggabungkan sisi enzim pada transmembran protein itu sendiri, bagian sitoplasma dari reseptor merupakan kinase yang diaktivasi oleh ligan yang berikatan dengan bagian ekstraseluler dari reseptor. Reseptor insulin merupakan tipe TRK dan diperkirakan bahwa 2 reseptor harus bekerja bersama-sama (dimerise) untuk menimbulkan sebuah rangsangan.
Reseptor intraseluler
Reseptor dalam sel dapat dihubungkan dengan sitosol atau berbagai membran intraseluler tertentu; yang terpenting adalah reseptor pada retikulum sarkoplasmik yang dapat meregulasi pelepasan kalsium.
Reseptor hormon sitoplasma
Hormon yang larut dalam lemak berinteraksi dengan reseptor sitoplasma intraseluler. Terdapat sebuah golongan yang besar dari reseptor ini yang meliputi hormon seks, kortikosteroid, tiroksin dan vitamin D3. Reseptor ini bekerja sebagai faktor transkripsi regulasi ligan yang berikatan dengan DNA dan dapat mempengaruhi pola RNA dengan meningkatkan atau menghambat produksi protein spesifik. Dalam sitoplasma, reseptor ini menjadi tidak aktif akibat berikatan dengan penghambat protein. Pengikatan ligand menyebabkan perubahan konformasi yang mengaktivasi reseptor dan memulai translasi ke nukleus dan bergabung dengan urutan DNA spesifik. Transkripsi gen dipengaruhi oleh pengerahan protein tambahan yang bekerja sebagai ko-aktivator atau ko-represor untuk remodeling struktur kuarter DNA. Struktur kromatin dapat terlepas, sehingga mendorong  transkripsi atau kondensasi kromatin menjadi baik, sehingga menghambat proses transkripsi. Oestrogen-receptor modulator tamoxifen menghambat transkripsi sel tumor pada kanker tertentu.  Selain itu, reseptor nukleus lainnya juga dapat mempengaruhi produksi protein : sebuah obat antidiabetik baru, rosiglitazone merupakan reseptor agonist tipe-γ yang mengaktivasi proliferasi peroksisom (PPAR-γ) dapat menstimulasi transkripsi protein, memicu aktivitas sensitasi insulin dalam jaringan lemak.
Hormon steroid adrenal
Terdapat 2 tipe reseptor kortikosteroid yaitu : MR (atau tipe 1) yang merupakan reseptor mineralokortikoid dan GR (atau tipe 2) yang merupakan reseptor glukokortikoid. Reseptor MR dan GR terbagi atas 4 daerah protein yang berbeda, meliputi daerah terminal-N sebagai tempat aktivasi transkripsi, pengikatan DNA-domain, lokalisasi nuklear, dan daerah pengikatan hormon terminal-C. Pengikatan glukokortikoid menyebabkan perpindahan protein penghambatan panas dan memicu perubahan konformasi yang menyebabkan translokasi dan pengikatan ke daerah spesifik pada DNA. Reseptor GR tersebar di dalam sel sedangkan reseptor MR terbatas di jaringan epitel seperti tubulus kolektivus ginjal. Kortisol dan aldosteron equipotent terhadap reseptor MR : aktivasi pemicu aldosteron disebabkan oleh adanya 11β-hydroxysteroid dehydrogenase pada sel epitel, yang memetabolisme kortisol menjadi bahan campuran yang tidak aktif pada reseptor MR.
Reseptor yang terikat pada membran sel
Membran intrasel memiliki GPCR sebagai reseptor yang merespon pembawa pesan sekunder yang dihasilkan oleh penggabungan ligand- GPCR pada membran sel. Hal yang penting adalah pengaturan kalsium intrasel sedangkan pada retikulum endoplasmik, yang paling penting adalah reseptor IP3 (inositol triphosphate). Dalam retikulum sarkoplasma (SR), reseptor ryanodine berhubungan erat dengan saluran kalsium tipe-L dengan calmodulin dan kalsium sebagai modulator, yang memicu pelepasan kalsium melalui mekanisme kontraksi-eksitasi. Dantrolene bekerja pada reseptor ryanodin untuk menghambat pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma. Beberapa keluarga yang mengalami hipertermi malignan memiliki kelainan genetik yang berkaitan dengan reseptor ryanodine.
Mekanisme farmakokinetik
Obat dapat memunculkan efeknya dengan mengganggu penyerapan, distribusi dan metabolisme zat endogen yang terkait dengan sistem biokimia dan fisiologi. Pada bagian ini kami mempertimbangkan mekanisme obat-enzim dan transpor-obat.
Interaksi obat dengan enzim
Enzim yang relevan dengan anestesi adalah enzim yang memetabolisme neurotransmitter dan yang menghambat sistem homeostatik non-neuronal seperti unsur imun atau jalur koagulasi.
Interaksi dengan metabolisme neurotransmitter Asetilkolin: acetylcholinesterase
Secara klinis, semua obat pelumpuh otot berguna untuk mengganggu transmisi asetilkolin pada neuromuskular junction. Durasi aktivitas asetilkolin dibatasi oleh asetilkolinesterase, sebuah enzim metabolik yang berada pada celah membran sinaps. Beberapa molekul enzim yang membentuk oligomer akan bermuara pada membran sinaps namun memiliki sisi enzim yang menghadap ke celah tersebut. Obat pelumpuh otot yang tidak terdepolarisasi seperti vecuronium dan atracurium, secara kompetitif menghambat penggabungan asetilkolin dengan reseptor nACh, penghambatan ini merupakan hasil dari penggunaan obat penghambat asetilkolin seperti neostigmin, sehingga menyebabkan peningkatan konsentrasi asetilkolin pada celah sinaps. Kurva respon-dosis asetilkolin mengalami pergeseran ke kanan oleh adanya vecuronium, dengan adanya neostigmin konsentrasi asetilkolin meningkat sehingga menyebabkan kembalinya kontraksi otot (gambar MD4). Ini sangat penting diketahui bahwa beberapa aktivitas muncul sebelum neostigmin diberikan atau peningkatan konsentrasi asetilkolin yang relatif tidak cukup untuk mengatasi hambatan yang sempurna.   
Terdapat dua tempat pengikatan pada asetilkolinesterase yaitu pada sisi anionik dan esteratik. Sisi anionik menarik muatan positif nitrogen kuarter dari asetilkolin, yang memungkinkan substrat mendekati sisi esteratik. Sisi esteratik mengandung residu serine yang sangat penting untuk memperbaiki kerusakan dan diasetilasi untuk sementara. Neostigmin berikatan dengan sisi anionik dan esteratik sehingga terjadi carbamilasi, ini merupakan substrat untuk enzim dan bukannya metabolisme yang menghasilkan asetilasi enzim. Meskipun kelompok carbamoyl dapat dipisahkan dari sisi esteratik, angka kejadiannya sangat rendah dibandingkan pada kelompok asetil.; sisa-sisa enzim  cukup lama  menghambat konsentrasi sinaps dari obat penghambat neuromuskular untuk berada pada tingkat yang tidak signifikan.  
Gambar MD4. Penambahan obat vecuronium menyebabkan kurva respon-dosis-log bergeser ke kanan. Sedangkan penambahan neostigmin menimbulkan efek pergeseran kurva kembali ke arah kiri (ditunjukkan dengan garis panah), selama konsentrasi asetilkolin ditingkatkan (ditunjukkan oleh panah tebal) pada penghambat asetilkolinesterase.
Neurotransmisi Katekolamin
Obat-obatan seperti metildopa merupakan substrat untuk jalur sintetik alami dan dapat dikemas ke dalam vesikel sinaps yang sama seperti transmitter endogen.  Selain itu, obat ini juga kurang aktif jika dibandingkan dengan noradrenalin, dan menyebabkan kontrol otonom tekanan darah terganggu.
Katekolamin endogen dimetabolisme oleh monoamine oksidase (MAO) dan catechol-O-methyltransferase; penghambatan MAO terjadi berkaitan dengan mekanisme kerja antidepresan. Keberadaan MAO tersebar luas namun dapat ditemukan khususnya pada membran mitokondria pada terminal sinaps dan hepatosit. Terdapat 2 bentuk MAO yaitu MAO-A dan MAO-B. Penghambat MAO yang non-selektif (MAOI) seperti tranylcypromine dan phenelzine merupakan obat yang kerja lama (long-acting).  Penghambat MAO-A yang selektif (misalnya moclobemide) sekarang tersedia dan bersifat kerja pendek (shorter-acting); penghambat MAO-B misalnya selegile digunakan pada penanganan penyakit Parkinson. Penggunaan petidine dan katekolamin sintetik kerja tidak langsung seperti ephedrin kontraindikasi digunakan bersama dengan obat pengghambat MAOI. Ini menunjukkan bahwa penggunaan obat MAOI harus dihentikan selama 2 minggu sebelum operasi.
Metabolisme GABA
Peningkatan transmisi GABA merupakan sasaran untuk mengembangan obat antikonvulsant. Baik Sodium valproat maupun vigabatrin dapat menghambat GABA-transaminase, yang bertanggung jawab terhadap kerusakan GABA.   
Aksi Imunomodulator
NSAID dan parasetamol mengerahkan efeknya dengan menghambat siklo-oksigenase, yang merupakan enzim yang bertanggung jawab untuk menghasilkan berbagai variasi prostaglandin dan terkait autosoid. Enzim ini berasal dari asam arakidonat, yang dihasilkan oleh aktivasi pospolipase C pada membran dalam menanggapi respon terhadap mediator inflamasi. Terdapat 2 bentuk siklo-oksigenase yang ditentukan secara genetik yaitu : siklo-oksigenase 1 (COX-1) yang cukup aktif dan siklo-oksigenase 2 (COX-2) yang muncul jika di induksi. Bentuk terakhir ini dihasilkan sebagai respon terhadap proses inflamasi dan akibat nyeri inflamasi. Obat aspirin dan NSAID non-selektif bekerja dengan menghambat kedua bentuk enzim tersebut, mengurangi kerja bentuk konstitutif yang dianggap bertanggung jawab terhadap berbagai aksi yang tidak diinginkan dari kelompok obat ini.   
Obat NSAID yang selektif seperti etoricoxib, memiliki afinitas yang lebih besar terhadap bentuk induksi yaitu COX-2, yang menyebabkan pengurangan berbagai efek yang tidak diinginkan seperti erosi lambung dan ulserasi. Bukti terbaru menunjukkan bahwa tipe ketiga dari siklooksigenase, COX-3,  telah ditemukan banyak pada otak, termasuk di hipotalamus.  Bentuk ini merupakan modifikasi pasca-transkripsi dari produk gen COX-2, yang berada tidak begitu luas seperti COX-2 itu sendiri. Saat ini, Parasetamol diperkirakan dapat menghambat COX-3 sebagai bagian dari mekanisme kerja obat. Aspek ini memberikan kesatuan mekanisme untuk semua obat analgesik minor.
Interaksi obat dengan transport protein
Durasi kerja berbagai neurotransmitter dibatasi oleh proses pengambilan kedalam neuron, yang diikuti dengan pengemasan ke dalam vesikel atau oleh metabolisme. Transpor protein berkaitan dengan membran presinaps yang bertanggung jawab terhadap efek ini akan meningkatkan ketersediaan neurotransmitter pada membran postsinaps. Yang menarik adalah obat-obat penghambat ambilan serotonin yang selektif (SSRI) seperti paroxetine yang merupakan obat antidepresan yang efektif memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan obat yang kurang selektif seperti imipramide.
Di tubulus renalis, furosemide menghambat mekanisme Na+/K+/2Cl− symport dalam bagian ascending yang tebal dari lengkung henle untuk menghasilkan efek diuresis. Thiazide diuretik menghambat Na + / Cl-symport di tubulus distal, dan efeknya lemah jika konsentrasi elektrolit pada cairan tubulus distal relatif rendah.  
Mekanisme transpor lainnya yang lebih penting adalah mekanisme pompa proton dalam lambung, yang bertanggung jawab untuk sekresi ion hidrogen dan mempertahankan pH lambung. Sistem enzim H+K+ATPase pada permukaan sel parietal lambung merupakan sasaran untuk penghambat pompa proton seperti pada omeprazole.
Obat antikonvulsan tiagabine merupakan penghambat mekanisme transpor GABA yang bertanggung jawab terhadap ambilan sel glia pada GABA dari sinaps yang berdekatan.  
Mekanisme kerja anestesi umum
Mekanisme kerja obat telah dijelaskan sebelumnya pada bab ini, yaitu obat yang relevan digunakan pada anestesi yang melibatkan fungsi neurotransmitter. Gambar MD5 merangkum berbagai cara dimana jalur neuron dapat diubah oleh obat-obatan.
Salah satu mekanisme kerja obat yang paling sukar dipahami adalah mekanisme kerja pada obat anestesi umum itu sendiri. Selama beberapa tahun, diperkirakan obat ini melibatkan mekanisme yang fisikokimia yang tidak spesifik namun sekarang, diperkirakan bahwa yang berperan dalam mekanisme ini adalah mekanisme yang berdasar pada reseptor spesifik.
Gambar MD5 diagram skematik yang memeprlihatkan bagaimana obat dapat mengganggu jalur neuronal.
A.    Penghambatan/aktivasi reseptor postsinaps
B.     Penghambatan ikatan enzime-membran
C.     Penghambatan/ aktivasi reseptor presinaps
D.    Penghambatan ambilan neurotransmiter
E.     Penghambatan metabolisme intraneuronal
F.      Kesalahan Pembentukan transmitter
G.    Penghambatan axonal voltage-gated ion channels
H.    Penghambatan transpor pada sel glial

Salah satu masalah utama dalam  menyelidiki mekanisme yang mendasari kerja anestesi adalah kurangnya kejelasan defenisi dari anestesi umum. Defenisinya harus mencakup pengamatan klinis tertentu: yaitu hilangnya kesadaran, hilangnya respon terhadap rangsangan berbahaya (efek antinosiseptik). Dan yang paling penting adalah efek seharusnya bersifat reversibel. Pemberian anestesi pada hewan coba dapat memberikan efek antinosiseptif dan bersifat reversibel namun tidak dapat mengukur tingkat kesadaran.
Hal ini memungkinkan bahwa obat anestesi umum yang berbeda memberikan profil aktivitas pre dan postsinaps yang berbeda pula pada saluran ligand dalam CNS. Semua efek tersebut mengakibatkan depresi sinyal dalam mencapai hippocampus dan kortex sehingga berkas memori tidak dapat ditentukan, proses informasi terganggu dan terjadilah ketidaksadaran. Efek sedatif nampaknya dimediasi melalui nukleus tuberomammillary dan immobilitas terjadi lebih tinggi melalui spinal dibandingkan dengan di supraspinal. Sisi molekul sebagai tempat anestesi bekerja adalah pada sisi lipofilik molekul pada ligand-gated ionic channels, meskipun begitu kami tidak dapat mengeluarkan efek pada voltage-gated channels. Sebagai hasilnya, perubahan konformasi allosterik pada saluran ion dapat meningkatkan penghambatan atau menghambat arus rangsangan. Bukti terbaik adalah untuk meningkatkan penghambatan efek GABA pada reseptor GABAA dan/atau penghambatan arus rangsangan pada reseptor NMDA. Hasil yang dibuat oleh aksi glisin dan reseptor neuronal nikotinik belum terlalu ditampilkan. Apapun efek dari anestesi umum, anestesi dalam klinis dapat dicapai dengan adanya keseimbangan kombinasi antara obat yang berperan dalam menimbulkan efek ini.
Lokasi anatomis dari kerja obat
Lokasi anatomis dari kerja obat anestesi umum adalah di otak dan sumsum tulang belakang (spinal cord). Di Tempat tersebut terdapat respon fisiologi terhadap nosiseptif dan kesadaran; yang cukup jelas namun kemungkinan juga terdapat mekanisme memori yang sebaiknya dihambat. Memori dikaitkan dengan sistem limbik dan derajat kewaspadaan dikaitkan dengan kedalaman anestesi yang terjadi. Input afferent kortikal dan eferen motorik juga terganggu. Ini menandakan adanya keterlibatan spinal dan supraspinal.
Pendengaran dan sensori memberikan data untuk  membantu menentukan tempat anatomis dari aksi obat anestesi yang mudah menguap yaitu di tempat antara batang otak dan korteks, dengan thalamus sebagai sasaran utamanya. Hal ini sesuai dengan fungsi dari thalamus, tanpa mengecualikan sistem limbik atau area kortikal tertentu. Adanya bukti telah menunjukkan bahwa beberapa area di otak dapat dipengaruhi oleh aktivitas anestesi, dimana masing-masing memediasi komponen anestesi yang berbeda. Efek sedatif anestesi terjadi berhubungan dengan nukleus tuberomammilary. Penghambatan reseptor GABA pada daerah ini, dengan menggunakan obat gabazine yang merupakan GABA antagonist, dapat mengurangi efek sedatif propofol dan pentobarbital, tetapi tidak pada ketamin.
Teori Molekuler
Pada awal abad kesembilan belas, ketika efek anestesi pada sejumlah obat telah diselidiki pada hewan coba, Overton dan Meyer menggambarkan sebagai hubungan lurus antara kelarutan lemak dari bahan anestesi (khususnya pada minyak zaitun) dan potensinya (gambar MD6). Hubungan ini cukup mengesankan, memberikan variasi yang besar dari struktur obat tersebut, yang menunjukkan bahwa terdapat mekanisme kerja yang tidak spesifik yang berdasar pada sifat fisikokimia.  Interpretasi selanjutnya menunjukkan  bahwa setiap daerah yang sangat lipofilik merupakan tempat aksi potensial obat dengan membran sel sebagai pesaingnya, yang dapat meningkatkan konsentrasi lemak. Tidak semua lemak memberikan korelasi kelarutan dan  potensi yang baik. Korelasi yang paling sering terjadi yaitu pada lecitin, yang merupakan bagian utama dari membran sel. Akan tetapi, terdapat masalah dengan teori yang berdasar pada interaksi lemak yaitu pada beberapa obat anestesi umum yang terlalu keras seperti ketamin.  Pasangan stereoisometrik dari obat steroid yaitu alphaxalone dan betaxalone memiliki kelarutan lemak yang serupa tetapi hanya alphaxalone yang memiliki sifat anestesi (akan dijelaskan oleh mekanisme sifat agonisme GABAA). Jadi, kelarutan lemak terlihat cukup relevan namun tidak dapat dijelaskan pada anestesi sendiri.
Membran lipid (lemak)
Hubungan fisikokimia antara kelarutan lemak dan potensinya sebagai obat anestesi dengan struktur yang berbeda sangat mengesankan. Dalam beberapa hal, penolakan dari berbagai bahan dengan daya kelarutan lemaknya yang rendah telah  dilakukan dan lebih mengarahkan dalam mencari sisi reseptor yang spesifik. Terdapat beberapa bagian lipofilik pada membran sel, yang meliputi lapiran lipid itu sendiri dan lipid yang mengelilingi saluran ion.
Bahan anestesi yang bersifat lipofilik dapat menembus lapisan tersebut dan mengubah susunan molekul dari fosfolipid dengan cara yang digambarkan sebagai membran ‘fluidising’. Perluasan membran diperkirakan dapat mengganggu fungsi saluran ion pada membran. Teori ini menjelaskan mengapa bahan anetesi umum dapat mempengaruhi sejumlah arus ion, karena terdapat perubahan yang tidak spesifik pada struktur membran. Penghitungan dapat mengidentifikasi volume bahan anestesi yang diperlukan untuk memperluas membran dan disebut 'hipotesis volume yang kritis'. Hal ini menunjukkan bahwa anestesi dapat terjadi jika volume dari bahan anestesi masuk ke dalam membran.  Pada teori tersebut, peningkatan suhu 1°C dapat meningkatkan ketebalan membran sampai batas yang sama seperti yang terlihat dengan bahan yang mudah menguap, akan tetapi dengan adanya peninkatan tersebut dapat mengurangi efek dari anestesi yang diberikan. Alasan terakhir menjelaskan mengapa teori tersebut memegang berbagai aksi yang terjadi karena adanya tekanan balik dari anestesi. Pada hewan coba, efek anestesi yang mudah menguap dapat diatasi dengan melakukan penekanan pada faktor lingkungan. Ini adalah salah satu pengamatan yang belum sepenuhnya dijelaskan dalam mekanisme aksi anetesi.
Akan tetapi, berbagai molekul yang kelarutan lipidnya tinggi yang dapat menginduksi perubahan pada lapisan lipid bukan merupakan sifat anestesi. Beberapa hidrokarbon terhalogenasi, termasuk beberapa pengganti fluorin, gagal dalam menimbulkan efek anestesi dan beberapa diantaranya menimbulkan kejang.
Karena teori fisikokimia tidak lagi mendukung setiap lingkungan lipid tertentu, maka deviasi dari garis Overton-Meyer dapat dijelaskan dengan mengidentifikasi bagian lipid tertentu di mana bahan anestesi dapat memberikan aksi tersebut. Ketidaksesuaian kemudian dapat dijelaskan dengan adanya perbedaan sterik. Telah diketahui bahwa komposisi fosfolipid di sekitar saluran ion berbeda dengan lapisan lipid umum, khususnya pada saluran tertentu. Oleh karena itu, ditentukan bahwa gangguan pada lipid yang mengelilingi saluran ion ini dapat mengubah fungsi saluran ion spesifik dan oleh karena itu perlu diperhitungkan untuk anestesi—teori pertubasi.   
Kemajuan yang pesat dalam mengidentifikasi reseptor protein dalam sistem saraf pusat, bersama dengan pengamatan pada bahan anestesi dapat mengubah fungsi enzim, menyebabkan timbulnya teori terbaru yang berdasar pada interaksi dengan protein yang spesifik. Saat ini terlihat bahwa hubungan antara potensi dan kelarutan lipid dapat mencerminkan sifat lipofilik alamiah dari ikatan protein spesifik.
Protein dalam mekanisme kerja obat
Bukti mengenai bagian protein dalam mekanisme kerja obat
-          konsentrasi tertentu dari obat anestesi umum, dapat menghasilkan efek anestesi, menghambat enzyme luciferase. Untuk mencapai penghambatan yang efektif memiliki potensi yang sama bagi setiap obat anestesi.
-          Ikatan jenuh antara halotan dan synaptosomes otak tikus menunjukkan sejumlah pembatasan tempat ikatan.  Ini tidak akan menjadi contoh kasus untuk interaksi non-spesifik.
-          Para enansiomer dari obat anestesi umum tertentu menunjukkan perbedaan stereolektif dalam perubahan arus ion.
Jika tempat ikatan tersebut spesifik dan jenuh, maka ini menunjukkan bahwa stereoisomer dari obat anestesi akan menampilkan ikatan yang berbeda dan ciri khas responnya. Adanya perbedaan tersebut merupakan bukti yang baik untuk keberadaan tempat ikatan yang spesifik, khususnya yang berhubungan dengan protein.
Anestesi dapat mencegah sinyal afferen sampai ke otak dengan meningkatkan penghambatan atau dengan mengurangi jalur eksitasi atau dengan menggabungkan kedua aksi tersebut. Dalam percobaan, digunakan aksi eksitasi dan hambatan fungsi saluran ion, termasuk voltage-gated channel dan ligand-gated channels pada obat anestesi.
Diketahui  bahwa obat anestesi dapat mengubah hantaran natrium dan kalsium, walaupun pengaruh konsentrasi keduanya dapat dipicu sedikit lebih besar daripada yang ditemukan di vivo. Kurva respon-dosis-log pada anestesi memperlihatkan tampilan yang lebih curam, kurva yang bergeser ke kiri dibandingkan pada depresi voltage-gated sodium channels. Ini menunjukkan bahwa tidak hanya efek anestesi yang terjadi jika konsentrasi obat rendah namun yang juga berperan adalah adanya mekanisme yang berbeda.
Beberapa ligand-gated ionic channels lebih sensitif terhadap aksi anestesi umum dibandingkan pada voltage-gated channels. Interaksi antara saluran penghambat (GABAA dan glycine) dan saluran pengeksitasi (neuronal nikotinik dan NMDA) telah dipelajari sebelumnya. Gambar MD7 merupakan ringkasan dari aktivitas relatif dari sejumlah obat pada reseptor tersebut.
Reseptor GABAA
Reseptor GABAa memiliki tempat modulasi pada subunit β untuk benzodiazepin, barbiturat, propofol dan bahan yang mudah menguap. Pada pemeriksaan stereospesivisitas secara in vitro pada mekanisme kerja barbiturat dan isofluran mendukung ide tempat ikatan spesifik dari setiap obat.
-          Etomidate muncul sebagai preparat enantiopure pada isomer R(+); sedangkan bentuk isomer S(-) tidak aktif. Pada Reseptor GABAa, terdapat 30 kali lipat aktivitas yang berbeda.
-          Stereoisomers pada barbiturates, pentobarbital dan thiopental menunjukkan dua kali perbedaan peningkatan aktivitas GABA pada reseptor GABAA. Belum ada penelitian mengenai stereoisomers barbiturate pada manusia, namun pada penelitian menggunakan hewan coba menunjukkan 2 kali lipat perbedaan potensi, dimana s-barbiturat lebih poten dibandingkan R-barbiturat.
-          Stereoisomer pada isofluran memiliki 1,5 kali perbedaan efikasinya pada reseptor GABAA, meskipun belum terdapat bukti klini terhadap perbedaan potensinya.
Gambar MD7 efek obat anestesi intravena pada ligand-gated ion channels
Obat Anestesi dapat memperpanjang waktu pembukaan saluran, sehingga memungkinkan banyaknya klorida yang masuk sehingga menyebabkan hiperpolarisasi. Efek ini terlihat pada pemakaian obat etomidate, propofol, barbiturat, alphaxalone sebagai gas anestesi. Reseptor pentamerik lainnya dipengaruhi oleh beberapa obat tersebut, namun etomidate terlihat selektif untuk reseptor GABAA. Pada kenyataannya, propofol juga akan meningkatkan waktu pembukaan dari saluran glisin dan menghambat reseptor neuronal nikotinik dan 5-HT3. Penelitian mutasi menunjukkan setiap obat menempati sisi yang terpisah, walaupun semua terlihat terkait dengan subunit-β dan dibedakan dari sisi reseptor benzodiazepin. Sedikitnya terdapat 30 tipe reseptor GABAA , dan masing-masing memiliki stoikiometri komposisi subunit yang berbeda. Bentuk yang berbeda cenderung memiliki sensitivitas yang berbeda pula. Pada pemeriksaan in-vitro menunjukkan bahwa subunit β2 dan β3 lebih sensitif terhadap efek etomidate dibandingkan subunit β1. Penggantian asam amino tunggal pada subunit β2 dapat mengurangi efek etomidate pada penghantaran klorida. Akan tetapi, percobaan pada hewan dengan tikus yang telah dimodifikasi secara genetik menunjukkan pemulihan yang cepat dari efek anestesi; perubahan EEG dan hilangnya righting refleks dimana ini menyerupai tikus tipe liar. Mutasi subunit β2 terjadi dalam mencegah penekanan hind-limb withdrawal dan righting reflex akibat etomidate. Dengan adanya hewan coba, dapat memberikan bukti akan pentingnya reseptor GABA dalam menghasilkan tahapan yang kita sebut anestesi.    
Reseptor glisin
Glisin merupakan transmitter penghambat yang utama pada sumsum tulang belakang (spinal cord) dan batang otak. Reseptor glisin dihubungkan dengan saluran klorida yang menyerupai reseptor GABAA. Adanya bukti elektrofisiologis menunjukkan bahwa walaupun spinal cord bukan merupakan tempat yang utama untuk pelemahan rangsangan dengan memberikan anestesi intravena, anestesi dengan obat anestesi yang mudah menguap dapat berpotensi dalam kerja glisin, walaupun belum terdapat bukti mengenai stereolektivitasnya. Ini menunjukkan bahwa sumsum tulang belakang merupakan tempat yang penting untuk mekanisme kerja obat anestesi yang mudah menguap (volatil) dibandingkan  dengan obat anestesi intravena. Efikasinya berhubungan dengan immobilitas dibanding dengan tingkat keadarannya.
Reseptor NMDA
Sinyal neuron juga dapat dikurangi dengan penghambatan jalur eksitasi. Pengeksitasi asam  amino glutamat menerima banyak perhatian, namun yang menarik difokuskan pada reseptor NMDA seperti yang terlibat dalam potensiasi sinyal jangka panjang yang berhubungan dengan proses belajar dan memori.
Reseptor NMDA diaktivasi oleh glutamat, dimodulasi oleh magnesium dan dihambat oleh ketamin, oksida nitrat dan xenon melalui mekanisme non-kompetitif. Oleh karena itu kemungkinan bahwa mekanisme yang dimediasi glutamat merupakan jalur tambahan untuk terjadinya tahap anestesi. Bebrapa obat anestesi, seperti barbiturat, dapat menguragi efektivitas glutamat namun potensinya lebih rendah dibandingkan dalam menghambat fungsi reseptor GABAA. Oleh karena itu, Berbagai teori anastesi sebaiknya  melibatkan jalur yang dimediasi oleh NMDA dan GABAA.
Efek samping
Efek samping obat-obatan dapat diprediksikan atau bersifat idiosikrasi, dapat bersifat kecil atau mengancam jiwa. Faktor genetik mempengaruhi kerentanan terhadap efek samping yang terjadi. Efek samping yang dapat diprediksi biasanya tergantung pada dosis yang digunakan dan dapat terjadi pada siapa saja yang menggunakan obat ini. Tingginya dosis obat yang diberikan maka semakin besar kemungkinan efek samping yang akan terjadi. Akan tetapi, faktor farmakogenetik dan lingkungan juga berperan dalam luasnya variabilitas antar-individu dalam terjadinya efek samping tersebut.
Efek fisikokimia
Berbagai obat yang memiliki struktur heterosiklik yang kompleks seperti sulponamide, dapat difotoaktivasi untuk menimbulkan perubahan warna dan dermatitis. Dermatitis yang disebabkan oleh fotosensitivitas terlihat dalam bentuk ekstrim dalam porfiria.
Aktivitas kimia dari obat tertentu dapat mengubah valensi ion logam yang berperan dalam aktivitas enzim. Oksida nitrat dapat menginduksi perubahan kobalt dari bentuk monovalen menjadi bivalen yang tidak aktif pada sianokobalamin (vitamin B12) yang merupakan ko-aktivator untuk methionin sintase. Paparan oksida nitrat yang terus-menrus dapat menyebabkan timbulnya anemia megaloblastik.
Efek farmakodinamik
Efek farmakodinamik biasanya muncul dari tempat obat bekerja selain yang bertanggung jawab terhadap efek yang dibutuhkan. Ini melibatkan aktivitas pada sasaran protein yang sama (enzim atau reseptor) tetapi pada lokasi anatomis yang berbeda, aktivitas subtipe yang berbeda, atau karena obat dapat berinteraksi dengan lebih dari satu target. Efek tersebut bergantung pada dosis yang diberikan dan dapat diprediksi tetapi terdapat berbagai variasi antar individu yang bergantung pada faktor pasien seperti umur, patofisiologi dan susunan genetiknya.
Efek depresi pernapasan dari morfin ditandai pertama kali oleh mekanisme berikut : analgesik dan depresi pernapasan disebabkan oleh adanya reseptor opioid -μ tetapi pada pusat lokasi yang berbeda. Efek konvulsi timbul dari tingkat toksisitas dari obat anestesi lokal seperti lidokain atau bupivacaine yang disebabkan oleh hambatan dari saluran natrium neuron : dose-dependent
phenomenon terjadi pada lokasi anatomis yang berbeda.  
Efek gastrointestinal dari aspirin diakibatkan oleh karena hambatan dari bentuk konstitutif dari siklooksigenase, COX-1, sedangkan efek anti-inflamasinya timbul akibat asetilisasi dari bentuk induksi, COX-2, sehingga ini merupakan tipe kedua dari efek samping farmakodinamik. Contoh lainnya adalah terjadinya asma yang dipicu oleh obat antihipertensi yaitu propanolol, yang disebabkan oleh aksi adrenoreseptor-β2, sedangkan aksi β1 menyebabkan efek penurunan tekanan darah.
Mekanisme ketiga diperlihatkan dengan terjadinya mulut kering dan takikardi akibat penggunaan obat cyclizine intravena, yang merupakan antihistamin H1 yang digunakan sebagai obat anti-emetik, yang disebabkan karena adanya efek muskarinik dari reseptor asetilkolin.
Obat yang diberikan dengan infus di unit perawatan intensif (ICU) seringkali menimbulkan efek yang tidak diinginkan selama peningkatan durasi infus. Salah satu efek yang dapat timbul adalah tachypilaksis (penurunan respon sistem fisiologis terhadap obat akibat paparan yang terus-menerus) yang memerlukan peningkatan dosis dan akhirnya kehilangan respon. Hal ini dibuktikan dengan adanya agonist dan dikaitkan dengan reseptor down-regulation. Sebaliknya, reseptor up-regulation dapat menghasilkan peningkatan respon yang dapat menimbulkan efek samping misalnya jika terpapar dengan suxomethonium selama beberapa hari setelah cedera denervasi. Regulasi reseptor akan dibahas di bawah ini. Efek samping lainnya yang dapat terlihat adalah dengan pemakaian obat pelumpuh otot non-depolarisasi yang jika diberikan secara terus-menerus dapat memicu terjadinya myelopathy dan dengan pemberian sodium nitroprusside melalui infus secara berlebihan dapat menyebabkan toksisitas sianida akibat pelepasan fosforilasi oksidatif yang memicu hipoksia jaringan.
Regulasi aktivitas reseptor     
Beberapa mekanisme molekuler dari regulasi reseptor pada GPCR dan reseptor ionotropik saat ini telah dipahami. Interaksi GPCR dengan agonist meningkatkan reseptor down-regulasi dan internalisasi. Sejauh mana internalisasi terjadi tergantung pada sistem yang bersangkutan. Pengikatan agonist dapat mengaktivasi GPCR-kinase (GRK), yang memfosforilasi baik terminal-C dan domain yang berhubungan dengan ikatan protein-G. Fosforilasi terminal-C akan meningkatkan afinitas GPCR untuk arrestin-β, yang merupakan sebuah protein yang memicu internalisasi reseptor. Aktivitas down-regulation reseptor terlihat pada agonist adrenoreseptor-β1 seperti dobutamin. Terdapat golongan protein kinase yang meregulasi aktivitas reseptor—beberapa diantaranya menjadi sasaran sebagai lokasi untuk tindakan terapi yang potensial.
Peningkatan dan penurunan regulasi juga terlihat pada kelompok reseptor ionotropik. Yang paling penting adalah adanya perubahan yang terlihat pada motor endplate setelah cedera denervasi seperti yang terlihat setlah terjadi cedera tulang belakang. Pada keadaan dimana reseptor tidak tersedia untuk mengaktivasi reseptor postsinaps, maka respon homeostatik akan aktif untuk menghasilkan lebih banyak reseptor. Sejumlah besar reseptor akan masuk ke dalam  ekstrajunctional ; dan yang paling penting adalah reseptor tersebut akan menyesuaikan diri dengan konfigurasi subunit fetus (αγαβδ) dibandingkan dengan reseptor orang dewasa. Reseptor tipe fetus memiliki waktu pembukaan saluran yang lebih lama, yang memungkinkan pengeluaran kalium yang lebih besar, yang cukup untuk meningkatkan kadar potasium plasma dan memicu aritmia. Efek yang sama juga terlihat pada cedera luka bakar dan penyakit degeneratif akut. Dibutuhkan waktu yang lebih lama untuk membentuk reseptor yang baru, suxamethonium dapat aman digunakan segera setelah terjadinya cedera namun sebaiknya tidak digunakan setelah 48-72 jam setelah cedera.
Efek farmakokinetik
Efek samping yang dihasilkan dari mekanisme farmakokinetik dapat disebabkan oleh perubahan dalam distribusi, metabolisme atau eliminasi bioagen endogen atau efek tersebut timbul dari pengaruh biotransformasi dari obat itu sendiri.
Bradikardi yang timbul akibat pemberian neostigmin disebabkan karena adanya peningkatan konsentrasi asetilkolin pada daerah otonom, khususnya reseptor muskarinik M2 pada jantung, sama seperti pada neuromuskular junction. Dalam prakteknya, kami mengantisipasi efek ini dengan sebelumnya telah memberikan obat antimuskarinik seperti glikopyrrolate.
Metabolit obat-obatan dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan. Metabolit parasetamol sebagian besar diubah menjadi senyawa yang tidak aktif dengan mekanisme konjugasi dengan sulfat dan glucuronida, tetapi sebagian kecilnya lagi dimetabolisme melalui sistem enzim sitokrom P450. Enzim ini berperan dalam proses oksidasi parasetamol menjadi metabolit yang sangat reaktif yaitu N-acetyl-pbenzo-quinone imine (NAPQI). Dalam keadaan normal, NAPQI mengalami detoksifikasi oleh konjugasi dengan glutathione. Dalam hal kelebihan jalur konjugasi yang berubah menjadi jenuh, produksi NAPQI mengalami peningkatan. Ketika suplai glutation pada hepatoseluler berkurang sebanyak lebih dari 70%, NAPQI akan bebas bereaksi dengan unsur membran sel dan mneyebabkan nekrosis hepatik akut dan kematian.
Efek samping idiopatik
Efek samping ini umumnya tidak berkaitan dengan dosis dan seringkali tidak dapat diprediksi. Beberapa efek melibatkan reaksi hipersensitivitas yang telah diketahui mulai dari timbulnya ruam kulit yang ringan sampai syok anafilaktik. Baik faktor farmakokinetik dan lingkungan dapat berkontribusi terhadap respon masing-masing individu. Efek idiosinkrasi lainnya dapat timbul akibat kelainan keturunan.    
Reaksi hipersensitivitas
Reaksi ini mulai dari timbulnya ruam kulit yang ringan melalui edema angioneurotik sampai terjadinya serangan anafilaktik. Mekanisme ini melibatkan aktivasi imun dengan (anafilaktik) atau tanpa (anafilaktoid) paparan sebelumnya dan ini telah dijelaskan pada bagian1, bab 2 (hal. 27-9). Dalam praktek anestesi, obat pelumpuh otot memegang peranan sebanyak 80% terhadap terjadinya reaksi hipersensitivitas; obat yang utama menyebabkan ini adalah suxamethonium dan vecuronium. Mekanisme yang dimediasi imun diperkirakan dapat mendasari terjadinya hepatitis halothan, dimana metabolisme oksidatif dari halothan menghasilkan zat perantara reaktif yaitu trifluoroacetylchloride yang dapat memicu produksi protein membran yang ter-trifluoracetylasi yang bekerja sebagai hapten terhadap nekrosis hepatik fulminan akibat imun pada paparan kedua. Tingkat keparahan meningkat sebanyak 50% walaupun insiden terjadinya masih relatif rendah yaitu sekitar 1 pada 10.000 paparan.
Pengaruh farmakogenetik
Kelainan farmakogenetik dapat berperan dalam menimbulkan beberapa efek samping yang serius. Hipertermia malignan dapat dipicu oleh suxamethonium dan halogenasi bahan yang mudah menguap. Morbiditas yang terjadi sekitar 50% pada keluarga terjadi akibat kelainan reseptor ryanodin, yang erat hubungannya dengan kontrol pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma pada otot skelet. Sifat keturunannya adalah autosomal dominan dan juga berhubungan dengan kejadian myopati kongenital.
Keadaan suxamethonium apnoe bersifat autosomal co-dominan  yang berespon terhadap kelainan kolinesterase plasma (pseudokolinesterase) (lihat bagian 1, bab 4 hal 63). Keadaan Homozigot menunjukkan blokade neuromuskular total yang terus-menerus setelah menggunakan suxamethonium, sehingga memerlukan alat bantu ventilasi. Pada keluarga yang rentan, sebaiknya menghindari penggunaan obat suxamethonium dan mivacurium sehingga dapat mencegah timbulnya berbagai masalah.
Farmakogenetik dari enzim dalam memetabolime obat, melibatkan sistem sitokrom P450, dapat mempengaruhi tingkat dan lamanya respon. Walaupun bukan merupakan efek yang merugikan, adanya kelainan isozyme CYP2D6 dapat mencegah efek samping dari analgesik yang tidak adekuat. Asetilator lemah akan menimbulkan efek obat yang berkepanjangan seperti pada pemakaian obat hidralazine, khususnya jika digunakan secara intravena untuk menimbulkan efek antihipertensi jangka pendek.
Mekanisme interaksi obat
Kami dapat menggambarkan mekanisme interaksi antara obat sebagai mekanisme fisikokimia, farmakokinetik atau farmakodinamik. Interaksi fisikokimia mempengaruhi farmakokinetik obat yang nantinya dapat mempengaruhi rangsangan. Beberapa interaksi tersebut (penisillin dan probenecid) dapat digunakan untuk keperluan terapi.
Interaksi obat yang signifikan melibatkan obat antikoagulan, antiaritmia, antikonvulsan dan obat hypoglikemik, dimana perubahan sedikit dalam konsentrasi plasma akan menimbulkan efek yang tidak diinginkan, yaitu adanya indeks terapi yang sempit. Selanjutnya, polyfarmasi akan meningkatkan risiko interaksi obat yang signifikan: pasien yang menggunakan lebih dari enam obat memiliki 80% kemungkinan interaksi obatnya. Karena orang tua lebih cenderung menjalani multipel terapi, dan seringkali lebih sensitif terhadap efek obat, maka mereka lebih mungkin mengalami efek samping dari interaksi obat tersebut.
Fisikokimia
Interaksi kimia dari dua obat dapat menghasilkan produk yang tidak dapat larut atau tidak dapat diserap oleh tubuh. Yang terpenting adalah interaksi antara obat yang asam seperti thiopental dan obat yang bersifat basa seperti sodium bikarbonat- ketika diberikan secara intravena melalui jalur yang sama akan mengalami presipitasi. Maslah yang sama terjadi pada thiopenthal (asam) dan suxamethonium (basa), dapat digunakan dalam percepatan induksi—pembilasan dengan larutan garam sebaiknya dilakukan sebelum memberikan obat pelumpuh otot. Untuk pemberian secara oral, dua obat yang dapat berinteraksi di dalam lambung, dapat mengurangi penyerapan dan menyebabkan tingkat sub-terapi plasma satu atau keduanya. Antasida adalah obat yang terkenal dapat mengurangi absorpsi antibiotik di traktus gastrointestinal, khususnya obat siprofloksasin, ripamfisin dan tetrasiklin. Ketokonazol yang diberikan secara oral, memiliki dasar kelarutan yang lemah sehingga harus diubah ke bentuk garam hidroklorida yang lebih larut dalam asam lambung. Antagonist-H2 (seperti ranitidin) dan penghambat pompa proton (seperti omeprazole) dapat meningkatkan pH lambung sehingga mengurangi penyerapan ketokonazol di lambung.
Farmakokinetik
Obat yang mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat lain dikatakan berinteraksi secara farmakokinetik. Absorpsi seringkali dipengaruhi oleh interaksi fisikokimia dan tertundanya absorpsi dapat terjadi pada obat yang mengalami stasis pada traktus gastrointestnal, seperti opioid, namun pada umumnya, keterlambatan absorpsi tidak mencegah obat memasuki plasma, yang diperirakan bahwa ini akan mengurangi peninggian konsentrasi.
Distribusi obat dapat dipengaruhi oleh proses kompetisi protein plasma berikatan pada tempatnya. Ini dapat memicu peningkatan kadar plasma yang secara teoritis dapat mencapai kadar toksik. Walaupun berbagai obat merupakan ikatan plasma-protein, perubahan dalam tingkat pengikatan protein akibat perpindahan jarang terjadi. Peningkatan fraksi bebas dapat terjadi namun meningkatkan eliminasi dalam melawan efek ini. Interaksi yang melibatkan persaingan terhadap tempat pengikatan dapat terjadi hanya pada obat yang ikatan proteinnya cukup besar (lebih dari 95%) dan jika obat ini dieliminasi tanpa melibatkan dosisnya, misalnya mekanisme kinetika nol (lihat Bagian 3, bab 3, hal 538). Sebagai tambahan, interaksi yang paling penting adalah yang berkaitan dengan perubahan metabolisme obat yang mengalami pergantian. Sebagai contoh, obat amiodaron dan warfarin merupakan obat dengan ikatan protein yang tinggi terhadap albumin (99%); nilai INRnya akan meningkat jika obat tersebut digunakan bersama yang dianggap sebagai akibat dari penggantian warfarin, namun amiodaron sendiri juga dapat menghambat metabolisme warfarin-S. Perubahan kecil pada obat juga menjadi hal yang penting ketika 2 obat bereaksi pada sistem efektor yang sama namun melalui mekanisme yang berbeda. NSAID menggantikan warfarin, namun salah satu nya dapat menyebabkan pembekuan darah dengan mengurangi adesi trombosit sementara yang lainnya mengganggu jalur koagulasi, dan kombinasi dari hal tersebut dapat meningkatkan risiko terjadinya perdarahan.
Sebagian besar interaksi obat diakibatkan oleh faktor farmakokinetik yang melibatkan induksi atau hambatan metabolisme. Berbagai obat dimetabolisme oleh sistem enzim sitokrom P450. Enzim ini berperan dalam proses induksi atau hambatan oleh berbagai obat, termasuk tembakau, obat-obatan dan jus buah (khusunya buah cranberry dan jeruk). Induksi enzim oleh salah satu obat dapat meningkatkan  clearance dari yang lain, sehingga mengurangi peningkatan konsentrasi dan lamanya aktivitas. Obat antikonvulsan seperti fenitoin, fenobarbital dan carbamazepin merupakan obat penginduksi sitokrom yang dapat mempersingkat waktu durasi dari obat aminosteroidal (misalnya vecuronium dan rocuronium) yang merupakan obat non-depolarising neuromuscular blokade ; sedangkan obat bisbenzylisoquinoliniums tidak terpengaruh karena metabolisme keduanya berbeda. Pemberian bersama obat penghambat sitokrom seperti ranitidin, flukonazol, clarithromisin dan amiodaron dapat memicu toksisitas; dimana kombinasi flukonazol dan terfenidin dapat meningkatkan resiko aritmia ventrikel (lihat gambar MD8 sebagai interaksi yang penting).
Kolinerterase plasma berperan dalam metabolisme suxamethonium dan terdapat beberapa obat yang dapat menghambat atau merupakan substrat terhadap enzim ini. Neostigmin dapat menghambat kolinesterase plasma sama seperti pada asetilkolinesterase; blokade neuromuskuler oleh suxamethonium diperpanjang dengan pemberian neostigmin. Ecothiopate, obat yang digunakan pada penanganan glaukoma, merupakan penghambat kolinesterase plasma yang irreversibel.
Interaksi antara probenesid (obat urikosurik yang digunakan dalam penanganan gout) dan penisillin dapat digunakan untuk terapi. Kedua obat ini akan berkompetisi untuk penghantaran protein pada asam lemah (seperti asam urat) pada tubulus renalis, dimana probenesid dapat mengurangi ekskresi dari penisillin.
Kombinasi obat
Obat yang berpengaruh
Hasil
Mekanisme
Simetidin + theofilin
Theophylline
Agitasi SSP, aritmia, nausea
Penghambatan CYP1A2
Antidepresan trisiklik (TCA) + Paroxetene
TCAs
Toksisitas serotonin; agitasi, hiperrefleksia, aritmia
Penghambatan CYP2D6
Amiodarone + fenitoin
S-warfarin
Peningkatan INR, risiko perdarahan
Penghambatan CYP2C9
Fluoxetin + fenitoin
Fenitoin
Toksisitas fenitoin: ataksia, nistagmus, slurred speech, nausea dan vomitus
Penghambatan CYP2C19
Claritromisin + terfenidin
Terfenidine
Aritmia ventrikel
Penghambatan CYP3A4
Carbamazepin + vecuronium
Vecuronium
Pengurangan durasi blok neuromuskular
Penghambatan CYP3A4
Rifampisin + warfarin-S
S-warfarin
Penurunan INR; risiko kejadian trombotik
Penghambatan CYP2C9
Chlorpropamide + rifampicin
Chlorpropamide
Kontrol diabetik yang buruk, penurunan level
Penghambatan CYP2C9

Gambar MD8 interaksi obat terhadap sistem sitokrom P450. CYP2D6 tidak diinduksi tidak seperti isoform lainnya. Berdasarkan British National Formulary, interaksi ini dianggap penting dalam klinis.  
Farmakodinamik
Dua obat yang bekerja pada sistem fisiologi tubuh mungkin meyebabkan efek yang sama (contohnya vecuronium dan suxamethonium yang dapat memblok neuromuskular) atau menyebabkan efek yang berlawanan (contohnya phenylephrine menyebabkan vasokostriksi sedangkan nifedipin menyebabkan vasodilatasi). Dalam kombinasinya, Obat yang memiliki efek fisiologi yang sama akan menghasilkan respon berupa aditif, sinergis atau antagonis. Aditivitas menunjukkan efek dari mekanisme kerja yang sama, sedangkan sinergistik atau antagonisme merupakan bukti terhadap adanya mekanisme kerja yang berbeda. Sebagai contoh, sifat aditif ini dapat terlihat pada penggunaan bersama antara vecuronium dan rocuronium dan sevofluran dan isofluran. Baik obat antidepresan trisiklik (TCA) maupun obat penghambat ambilan serotonin yang selektif  (SSRI) dapat menghambat ambilan biogenik amine pada pusat sinaps. Kombinasi TCA dan SSRI menimbulkan sifat aditif dan dapat menimbulkan gejala toksisitas serotonin seperti agitasi, hiperrefleksia, dan hiperpireksia. Jika konsentrasi serotonin di sinaps meningkat akibat 2 mekanisme yang berbeda, maka sinergisme dapat menyebabkan sindrom serotonin yang membahayakan. Saat ini, Interaksi antara petidin dan obat penghambat monoamin oksidase dianggap dapat menyebabkan sindrom serotonin, dimana petidhine merupakan obat penghambat ambilan serotonin yang tergantung pada dosisnya.
Sinergisme juga dapat dilihat jika nifedipe dan obat penghambat ACE digunakan bersama untuk menimbulkan efek antihipertensi; dosis mungkin perlu disesuaikan untuk mencegah hipotensi yang tidak diinginkan. Demikian pula, efek hipotensi pada bahan anestesi yang mudah menguap dapat terjadi pada pemakaian obat penghambat ACE. Sinergsime pada aktivitas trombosit dapat terlihat dengan pemakaian obat aspirin dan clopidogrel, serta aspirin dan abcizmab. Diuretik dapat meningkatkan pelepasan potasium melalui mekanisme yang berbeda, misalnya golongan loop diuretik (furosemid) dan thiazide (bendroflumethiazide), jika digunakan bersama dapat menimbulkan hipokalemia yang berat dengan risiko aritmia pada pasien yang beresiko. Dalam kenyatannya, pemberian kombinasi diuretik menimbulkan efek yang berlawanan  berupa pelepasan potasium dapat aman digunakan bersama-sama, tanpa membutuhkan tambahan potassium seperti bendroflumethiazide dan amiloride yang secara klinis dapat berguna.
Antagonisme timbul pada pemakaian kombinasi bat penghambat ACE dan obat angiotensin II receptor (AT1) antagonists : dimana penghambatan reseptor dapat meminimalkan efektivitas penurunan konsentrasi angiotensin II dan gabungan efek antihipertensi tidak sama besar seperti yang diperkirakan dari aktivitasnya masing-masing.
Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...