Rabu, 08 Mei 2013

Refarat Manajemen Medis Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)


Manajemen Medis Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)
Eric E. Laborde, MD, Kevin T. McVary, MD
Department of Urology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL

Lower urinary tract symptoms (LUTS) merupakan gejala yang biasa dialami oleh para pria yang berusia tua dan sering kali disebabkan oleh benign prostatic hyperplasia (BPH). Ada beberapa penatalaksanaan medis untuk LUTS/BPH seperti α-bloker, 5-α-reduktase inhibitor, antikolinergik, phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors, dan terapi kombinasi. Mekanisme ikatan agonis α1A-adrenergic receptor (AR), yang dapat menyebabkan kontraksi otot polos postat, merupakan gejala utama yang mendasari beberapa LUTS. Sehingga, terapi medis dilakukan untuk memblokade α1A-AR agar LUTS teratasi. Penentuan jenis terapi yang tepat sangat dipengaruhi oleh kondisi masing-masing pasien, serta beberapa faktor lain seperti biaya dan pilihan pasien.
[Rev Urol. 2009;11(suppl 1):S19–S25 doi: 10.3909/riu11S1S0004]

Kata kunci: α-bloker, 5-α-reduktase inhibitor, antikolinergik, phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors, terapi kombinasi, benign prostatic hyperplasia.

Lower urinary tract symptoms (LUTS) merupakan gejala yang sering dialami oleh para pria berusia tua. Gejala-gejala tersebut pada umumnya disebabkan oleh benign prostatic hyperplasia (BPH). Adapun beberapa gejala LUTS antara lain nokturia, frekuensi dan urgensi urin, penurunan laju aliran urin, pengosongan kandung kemih yang tidak tuntas, dan hesitancy/keragu-raguan untuk berkemih. Gejala-gejala tersebut sering ditemukan pada pria, dan prevalensinya meningkat seiring dengan bertambahnya usia. LUTS dapat ditemukan pada 8% pria yang berusia 31 hingga 40 tahun, sekitar 50% pada pria berusia 51 hingga 60 tahun, dan 70% pada pria usia 61 sampai 70 tahun, dan mencapai 90% pada pria yang berusia 81 hingga 90 tahun. Ada beberapa penatalaksanaan medis untuk LUTS/BPH seperti α-bloker, 5-α-reduktase inhibitor, antikolinergik, phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors, dan terapi kombinasi.

α-bloker

Ada dua jenis reseptor adrenergik (AR) yakni α dan β. Selain kedua jenis reseptor tersebut, ada pula beberapa sutipe untuk masing-masing reseptor (gambar 1). Beberapa subtipe AR yang berbeda tersebar secara tidak merata di seluruh tubuh:subtipe α1A-AR lebih sering ditemukan pada stroma prostat. α1B-AR dapat ditemukan pada jantung, limpa, ginjal, otot polos vaskuler, dan jaringan paru-paru. α1D-AR dapat ditemukan pada sistem saraf pusat dan merupakan subtipe reseptor yang dominan pada kandung kemih. Ikatan agonis α1A-AR dapat menyebabkan kontraksi otot polos prostat yang berperan dalam menimbulkan beberapa LUTS. Oleh karena itu, sehingga salah satu tujuan terapi LUTS adalah memblokade α1A-AR.

Saat ini ada beberapa jenis obat pemblok reseptor α-1 yang digunakan untuk mengatasi LUTS akibat BPH. α-bloker merupakan terapi medis yang paling sering digunakan untuk mengatasi BPH. Obat ini dapat ditoleransi dengan baik oleh tubuh dan dapat menurunkan progresivitas gejala BPH. Efek samping yang sering timbul akibat penggunaan obat ini antara lain pusing, nyeri kepala, astenia, hipotensi postural, rinitis, dan disfungsi seksual. Efek samping timbul karena obat α-bloker juga bekerja pada reseptor ekstra-urinarius; faktanya, perbedaan utama di antara beberapa jenis obat α-bloker adalah afintas obat terhadap subtipe α-AR tertentu.

Antagonis Selektif α1-AR

Obat antagonis yang selektif terhadap α1 antara lain prazosin, terazosin, doxazosin, dan alfuzosin (Tabel 1). Obat-obatan ini dapat berikatan secara selektif terhadap reseptor α-1 versus α-1-AR namun hanya saja obat-obatan ini tidak menimbulkan selektivitas saat berada pada kondisi in vitro. Berdasarkan dosis standar, masing-masing obat ini memiliki khasiat yang setara. Prazosin memiliki waktu paruh yang singkat (2,5 jam) sehingga harus diberikan sebanyak 2 sampai 3 kali per hari. Karena obat-obatan ini memiliki afinitas terhadap α-1A-AR dan α-1B-AR, maka efek vasodilatasi seringkali terjadi. Faktanya, doxazosin dan terazosin sering digunakan untuk mengatasi hipertensi esensial.

Antagonis Selektif Subtipe α-1-AR

Berbeda dengan obat-obatan yang telah disebutkan sebelumnya, tamulosin dan silodosin memiliki selektivitas terhadap reseptor subtipe α-1-AR. Tamsulosin secara selektif memblokade α-1A- dan α-1D-AR dengan afinitas ikatan yang kuat. Silodosin memiliki tingkat afinitas yang lebih tinggi terhadap α-1A-AR jika dibandingkan dengan reseptor subtipe α-1D-dan α-1B-AR. Tamsulosin dan silodosin memiliki kemampuan untuk lebih menurunkan gejala LUTS jika dibandingkan dengan plasebo. Karena selektivitasnya terhadap α-1A-AR, maka efek samping vasodilatasi lebih minimal. Tamsulosin berhubungan erat dengan efek samping vasodilatasi yang lebih minimal, sedangkan efek samping vasodilatasi yang ditimbulkan oleh silodosin tidak jauh berbeda dengan plasebo. Ringkasan semua efek samping α1-bloker dapat dilihat pada Tabel 2.

5α-reductase inhibitor

5α-reductase inhibitor (5ARI) merupakan suatu jenis senyawa yang dapat memblok proses konversi hormon steroid utama pada pria testosterone (T) menjadi dihydrotestosterone (DHT). Proses konversi ini dapat terjadi karena adanya enzim 5AR, yang terdiri atas dua jenis isoenzim, yakni tipe I dan tipe II. Hormon T dan DHT berikatan pada AR, namun DHT memiliki afinitas yang lebih besar sehingga DHT dianggap lebih poten jika dibandingkan dengan hormon T. Komplesk T/DHT-AR yang berada pada inti sel prostat, dapat menginisiasi mekanisme transkripsi dan translasi sehingga hal tersebut akan mempromosikan pertumbuhan sel dan pada akhirnya akan mengakibatkan BPH jika tidak terjadi keseimbangan antara pertumbuhan dan apoptosis (kematian seluler fisiologis).

5AR tipe II pada umumnya dapat ditemukan pada prostat dan jaringan genitalia lainnya. Tipe I dapat ditemukan di seluruh tubuh termasuk kulit, hati, dan prostat. 5AR tipe I dan II tersebar di semua zona prostat (periferal, transisi, dan sentral).

Ada 2 jenis 5ARI yang sering digunakan dalam pengobatan, yakni finasteride dan dutasteride. Finasteride merupakan obat yang selektif menghambat 5AR tipe II. Dengan dosis 5 mg/hari, obat ini dapat menurunkan kadar DHT plasma sebesar 60%-70% dan kadar DHT prostat hingga sebanyak 85%. Dutasteride berbeda dengan finasteride, karena obat ini dapat memblok 5AR tipe I dan II. Sehingga dutasteride dapat menurunkan kadar DHT sirkulasi hingga 90-95%. Efek samping kedua obat tersebut adalah penurunan libido, disfungsi ereksi, penurunan volume ejakulasi, dan ginekomastia. Tolerabilitas dapat terjadi pada penggunaan obat yang lama (Tabel 3 dan 4).

Jika dihubungkan dengan efek samping, maka tidak ada manfaat klinis yang bisa didapatkan dari supresi kadar DHT yang berlebihan oleh dutasteride jika dibandingkan dengan finasteride. Kedua obat tersebut dapat menurunkan volume prostat, memperbaiki gejala urinarius, menurunkan resiko retensi urin, dan menurunkan resiko pembedahan BPH (Tabel 5). 5ARI merupakan pilihan penatalaksanaan yang tepat dan efektif untuk pria yang mengalami LUTS/BPH dengan pembesaran prostat yang nyata. (Beberapa penelitian ada yang memberi batasan pembesaran prostat 25 mL, namun ada juga yang menyatakan 30 atau 40 mL). Dutasteride hingga saat ini belum pernah diuji pada glandula prostat yang berukuran lebih kecil dari 30 gr. Belum ada data yang diperoleh secara langsung melalui perbandingan khasiat klinis antara dua jenis obat 5ARI. Perbandingan sulit untuk dilakukan karena belum ada kriteria inklusi dan eksklusi yang tepat digunakan dalam percobaan perbandingan finasteride dan dutasteride.

Pada penelitian Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) dan Combination Therapy With Avodart and Tamsulosin (CombAT) diketahui bahwa 5ARI berguna dalam mencegah progresivitas LUTS/BPH dan menurunkan resiko retensi urin dan resiko pembedahan. Namun, 5ARI tidak boleh digunakan pada pria yang mengalami LUTS tanpa ada bukti pasti bahwa telah terjadi pembesaran prostat.

Antikolinergik

Penggunaan obat antikolinergik dalam mengatasi BPH didasarkan atas LUTS termasuk gejala over-active bladder (OAB) seperti frekeunsi, urgensi, dan inkontinensia. Gejala OAB dapat timbul karena overaktivitas detrusor (DO), yang terinduksi oleh obstruksi pintu keluar buli-buli. DO dianggap berkontribusi pada gejala 40-70% pasien yang mengalami obstruksi pinti keluar bul—buli. Kontraksi buli-buli distimulasi oleh aksi asetilkolin pada reseptor muskarinik di otot polos buli-buli. Antikolinergi seperti tolterodine, flavoxate, propiverine, dan oxybutynin telah digunakan secara luas untuk mengatasi gejala OAB pada wanita. Namun baru-baru ini penggunaan antikolinergik pada LUTS sedang diekplorasi.
Inhibisi komplit pada kontraksi buli-buli akan mengakibatkan retensi urin, suatu efek samping yang tidak diinginkan. Namun, efek samping ini sangat jarang terjadi bila kita memberikan medikasi antimuskarinik secara efektif. Dari penelitian diketahui bahwa penggunaan tolteridine pada dosis efektif tidak akan menimbulkan efek samping. Melalui penelitian tersebut juga diketahui bahwa tolteridine dapat memperbaiki indeksi obstruksi pintu keluar buli-buli (suatu cara pengukuran urodinamik untuk mengetahu tingkat obstruksi), volume indeks kontraksi buli-buli, dan kapasitas sistometrik maksimal.

Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors

Ada banyak bukti terbaru yang menunjukkan peran penggunaan phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor untuk mengatasi LUTS yang diakibatkan oleh BPH. Kemungkinan besar mekanisme kerja phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors dalam mengatasi LUTS berhubungan erat dengan nitric oxide (NO) dan cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Sistem NO/cGMP secara umum memiliki efek inhibisi terhadap traktus urinarius inferior. Selain itu, pria penderita BPH memiliki kecenderungan penurunan relaksasi otot polos prostat yang dimediasi oleh NO. PDE5 inhibitor bekerja dengan cara meningkatkan kadar cGMP dan NO. Sejumlah isoform PDE terdapat pada prostat, buli-buli, dan urethra. PDE5 inhibitor dapat mengatasi LUTS dengan cara bekerja pada organ-organ yang mengandung PDE.
Penelitan telah menunjukkan bahwa penggunaan sildenafil dan tadalafil dapat memperbaiki International Prostate Symptom Score dan fungsi ereksi, namun tidak memperbaiki laju aliran urin. Hingga saat ini, mekanisme pasti PDE5 inhibitor dan lokasi kerja PDE5 pada LUTS masih belum diketahui. Namun, penggunaan PDE5 inhibitor untuk mengatasi LUTS merupakan pilihan yang menarik karena LUTS dan ED sering ditemukan pada populasi pasien yang sama.

Terapi Kombinasi

Meskipun telah disebutkan sebelumnya bahwa obat-obatan LUTS dapat bekerja efektif saat digunakan secara tunggal, namun efektivitasnya dapat bertambah jika digunakan secara kombinasi. Percobaan MTOPS merupakan penelitian yang pernah dilakukan untuk mengevaluasi terapi kombinasi α-bloker dan 5ARI. Percobaan ini menemukan bahwa terapi kombinasi (finasteride dan doxazosin) dapat lebih menurunkan progresivitas BPH jika dibandingkan dengan terapi tunggal. Progresivitas BPH diketahui jika terjadi peningkatan skor IPSS sebanyak 4 poin dari nilai awal, terjadi retensi urin akut, insufisiensi ginjal, infeksi traktus urinarius berulang atau inkontinensia. Resiko progresivitas BPH dapat diturunkan sebanyak 39% pada kelompok doxazosin, 34% pada kelompok finasteride, dan 66% pada kelompok terapi kombnasi. Selain itu, resiko retensi urin dan kebutuhan bedah BPH dapat diturunkan pada kelompok yang mendapat terapi tunggal finasteride dan pada kelompok terapi kombinasi (namun tidak pada kelompok yang mendapat terapi tunggal doxazosin).

Terapi kombinasi dengan antiklinergik dan α-bloker juga pernah diteliti. Meskipun masa follow up-nya lebih singkat untuk masing-masing penelitian, namun ada konsensus bahwa terapi kombinasi lebih efektif jika dibandingkan dengan terapi α-bloker atau antikolinergik secara tunggal dalam mengatasi LUTS akibat BPH (Tabel 6)

Baru-baru ini, dilakukan penelitian mengenai terapi kombinasi PDE5 inhibitor dan α-bloker. Kaplan dkk melakukan penelitian yang berupaya untuk membandingkan khasiat alfuzosin, sildenafil, dan terapi kombinasi alfuzosin-sildenafil dalam mengatasi LUTS. Hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa terapi kombinasi dapat memberikan lebih banyak perbaikan terhadap gejala LUTS (mencapai 24,1%) jika dibandingkan dengan terapi tunggal alfuzosin (15,6%) dan sildenafil (11,8%).

Kesimpulan

Saat ini ada beberapa modalitas terapi untuk mengatasi LUTS yang diakibatkan oleh BPH. Terapi yang nampaknya cukup efektif adalah α-bloker, 5ARI dan PDE5 inhibitor. Penentuan pilihan terapi harus disesuaikan dengan kondisi masing-masing pasien, serta faktor biaya dan pilihan pasien. hingga saat ini belum ada terapi tunggal yang dianggap lebih superior dalam mengatasi LUTS. Saat ini sedang dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai peranan PDE5 inhibitor baik secara tunggal dan kombinasi dalam mengatasi LUTS.

Poin Utama
·         Lower urinary tract symptoms (LUTS) merupakan gejala yang sering dialami oleh para pria berusia tua dan sering kali disebabkan oleh benign prostatic hyperplasia (BPH). Ada beberapa penatalaksanaan medis untuk LUTS/BPH seperti α-bloker, 5-α-reduktase inhibitor, antikolinergik, phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors, dan terapi kombinasi.
·         Ada dua jenis reseptor adrenergik (AR) yakni α dan β. Selain kedua jenis reseptor tersebut, ada pula beberapa sutipe untuk masing-masing reseptor. Beberapa subtipe AR yang berbeda tersebar secara tidak merata di seluruh tubuh:subtipe α1A-AR lebih sering ditemukan pada stroma prostat. Ikatan agonis α1A-AR dapat menyebabkan kontraksi otot polos prostat yang berperan dalam menimbulkan beberapa LUTS; sehingga salah satu tujuan terapi LUTS adalah memblokade α1A-AR.
·         5-α-reduktase inhibitor merupakan senyawa yang memblokade proses konversi hormon steroid androgenik utama pada pria, testosterone menjadi dihydrotestosterone. Dutasteride dan finasteride dapat menurunkan volume prostat, memperbaiki gejala urinarius, menurunkan resiko retensi urin, dan menurunkan resiko pembedahan BPH
·         Penggunaan medikasi antikolinergik yang rasional dalam mengatasi BPH didasari oleh gejala LUTS serta gejala overactive bladder (OAB).Gejala OAB disebabkan oleh overaktivitas detrusor, yang dapat diinduksi oleh obstruksi pintu keluar buli-buli. medikasi antikolinergik telah digunakan secara luas untuk mengatasi gejala OAB, dan baru-baru ini peranan obat tersebut pada LUTS sekunder yang diakibatkan BPH sedang dieksplorasi
·         Kemungkinan besar mekanisme kerja phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors dalam mengatasi LUTS berhubungan erat dengan nitric oxide (NO) dan cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Sistem NO/cGMP secara umum memiliki efek inhibisi terhadap traktus urinarius inferior. Penelitan telah menunjukkan bahwa penggunaan sildenafil dan tadalafil dapat memperbaiki International Prostate Symptom Score dan fungsi ereksi, namun tidak memperbaiki laju aliran urin.
·         Beberapa percobaan telah membuktikan bahwa terapi kombinasi dapat menurunkan progresivisitas BPH dengan efektivitas yang lebih baik jika dibandingkan dengan terapi tunggal.

Tidak ada komentar:

Pencarian Referat - Dokumen - Artikel

Memuat...
Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...